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聚焦高成長(zhǎng)公司，15萬(wàn)+投資菁英共同關(guān)注

KRAS G12C抑制劑可謂是近兩年來(lái)國(guó)產(chǎn)最卷創(chuàng)新藥之一。

首款 國(guó)產(chǎn)獲批的首款藥物氟澤雷塞（信達(dá)/勁方）在2024年8月獲批后，戈來(lái)雷塞（艾力斯/加科思）和格索雷塞（益方/正大天晴）分別在2025年獲批，如今三款藥物同時(shí)進(jìn)入2025年醫(yī)保目錄，同臺(tái)競(jìng)技。

不僅G12C在卷，G12D的研發(fā)競(jìng)賽也在上演，包括恒瑞醫(yī)藥、Revolution、勁方/Verastam、Astellas等處于領(lǐng)先位置，競(jìng)爭(zhēng)卷度在接近G12C。

感嘆很內(nèi)卷沒(méi)有意義，畢竟 由于RAS突變引致的腫瘤占所有腫瘤的25-30%，其中KRAS突變又在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）及胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中非常常見(jiàn)，這是一個(gè)極大的市場(chǎng)。

分析該文的意義在于，盡管 KRAS G12C、 KRAS G12D以及泛KRAS抑制劑競(jìng)爭(zhēng)格局較內(nèi)卷，但一些其他新“輔助藥物"或者說(shuō)協(xié)同通路藥物的出現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了1+1＞2的顯著效果，隨著療效的提升，KRAS抑制劑有望進(jìn)軍更多實(shí)體瘤領(lǐng)域或能夠?qū)⒅委熅€數(shù)前提，成為一類等同于“PD-(L)1”的基藥；就像當(dāng)年那句話，雖然很卷，但你一定要有。

01

聯(lián)合FAK抑制劑，突破一線 NSCLC

目前國(guó)內(nèi)三款 KRAS G12C均獲批 二線及以上KRAS G12C突變NSCLC，據(jù)數(shù)據(jù)顯示，突破一線 KRAS G12C突變患者人群將至少增加一倍 。

這里不得不提一下 黏著斑激酶（ FAK ） 抑制劑，研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)KRAS信號(hào)通路被抑制后，腫瘤細(xì)胞會(huì)代償性地激活FAK信號(hào)通路，活化的FAK會(huì)進(jìn)一步激活其下游的YAP蛋白（促生存轉(zhuǎn)錄因子）， YAP 激活可以驅(qū)動(dòng)一系列支持腫瘤細(xì)胞繼續(xù)存活和增殖的基因表達(dá)，從而抵消KRAS抑制劑的殺傷效果，同時(shí)對(duì)KRAS和FAK通路抑制能解決過(guò)往KRAS抑制劑耐藥問(wèn)題，同時(shí)使藥物應(yīng)答更強(qiáng)效、更持久。

另外，由于FAK在腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境（TME）中的成纖維細(xì)胞（CAF）高度表達(dá)，CAF會(huì)在腫瘤外圍形成一道致密的屏障，阻礙KRAS抑制劑等藥物有效滲透到腫瘤核心區(qū)，致使療效下降。

有公司率先邁出了那一步。

益方生物 格索雷塞 聯(lián)合應(yīng)世生物FAK抑制劑 Ifebemtinib 治療一線KRAS G12C突變NSCLC的Ib/II期臨床，數(shù)據(jù)顯示：在31例可評(píng)估療效的患者中，ORR為90.3%，cORR為87%，mPFS為22.3個(gè)月，mDOR可達(dá)19.4個(gè)月，mOS未達(dá)到。

這是一個(gè)非常有潛力的結(jié)果， 目前一線 KRAS G12C突變NSCLC 靶向治療推薦以“KRAS G12C+化療”和“KRAS G12C+PD-1”（PD-L1≥50%）為主，目前 KRAS G12C單藥治療的ORR為65%，mPFS為10.8個(gè)月（BMS的 Adagrasib 一期數(shù)據(jù) ）。

當(dāng)然了，在 PD-L1≥50%患者群體中， Adagrasib聯(lián)合K藥的KRYSTAL-7研究展現(xiàn)出了驚艷的療效：在54例一線治療患者中ORR為59%，mDOR達(dá)26.3個(gè)月，mPFS為27.7個(gè)月，18個(gè)月OS率為62%。值得注意的是，這不是與 KRAS G12C+FAK抑制劑可比的數(shù)據(jù)，而是可以思考未來(lái)“PD-1+ KRAS G12C+FAK抑制劑 ”進(jìn)一步聯(lián)用帶來(lái)的 PD-L1≥50%一線 KRAS G12C突變NSCLC患者帶來(lái)的獲益。

值得指出的是， KRYSTAL-7研究方案中的毒性令人關(guān)注， 149例患者中68%報(bào)告≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），3例患者出現(xiàn)5級(jí)TRAEs，其中包括 2例 肺炎和 1例 間質(zhì)性肺病，7%同時(shí)停用兩種藥物。

所以更可比的除了 KRAS G12C 單藥外，便是聯(lián)合化療的數(shù)據(jù)， 信達(dá)/勁方的氟澤雷塞聯(lián)合西妥昔單抗的療效在一線 KRAS G12C突變NSC LC患者中， ORR達(dá)80%，mPFS為12.5個(gè)月，不同PD-L1表達(dá)水平患者的緩解率一致（ KROCUS研究，n=47 ）。

而益方生物 格索雷塞 聯(lián)合應(yīng)世生物FAK抑制劑 Ifebemtinib研究中，有 24.2%患者出現(xiàn) TRAEs，其他大多數(shù)不良事件為1-2級(jí)，安全性風(fēng)險(xiǎn)看起來(lái)遠(yuǎn)低于 KRYSTAL-7研究。

02

MEK+FAK聯(lián)用療法，聯(lián)用突破PDAC

在一線治療 胰腺導(dǎo)管腺癌領(lǐng)域 ，已經(jīng)有海外Biotech——Verastam提供了一些可行的思路，目前已有部分臨床數(shù)據(jù)。

Verastam目前已有一款商業(yè)化產(chǎn)品AVMAPKI/FAKZYNJA CO-PACK，這是一種MEK抑制劑和FAK抑制劑的口服聯(lián)合用藥療法，F(xiàn)AK抑制劑前面講過(guò)，MEK是RAS下游的靶點(diǎn)，同樣抑制MEK會(huì)激活FAK， Verastam將其綁定成聯(lián)合療法推進(jìn)實(shí)體瘤探索。

比較有意思的是， Verastam開(kāi)啟了一項(xiàng)RAMP205的研究，這是一項(xiàng)I/II期臨床，主要探索公司 CO-PACK療法聯(lián)合目前PDAC一線標(biāo)準(zhǔn)治療（白蛋白紫杉醇+吉西他濱）在一線PDAC患者中的療效。

數(shù)據(jù)顯示，在12名可評(píng)估的PDAC患者中，cORR為83.33，DCR為92%。從這個(gè)小樣本臨床的數(shù)據(jù)看，已經(jīng)有入組早的患者隨訪到一年以上都在維持，也有部分患者PR維持9個(gè)月以上疾病才進(jìn)展。無(wú)論如何，療效已經(jīng)明顯優(yōu)于 白蛋白紫杉醇+吉西他濱的聯(lián)合一線標(biāo)準(zhǔn)療法。

更令人注意的是，聯(lián)合療法的安全性可控，更多以 白蛋白紫杉醇+吉西他濱和 CO-PACK各自報(bào)告 不良反應(yīng)一致。

從 RAMP205的研究，或許我們可以對(duì)未來(lái)MEK或/和FAK抑制劑療法和KRAS G12D一直聯(lián)用探索PDAC臨床有更多的期待。

03

概念驗(yàn)證：聯(lián)合PRMT5突破MATP缺失泛瘤種

除了FAK外，更吸引人的可能是PRMT5和KRAS抑制劑聯(lián)用療法的故事性。

最新的一項(xiàng)研究顯示，PRMT5和KRAS這兩種蛋白以某種直接或間接方式相互作用，促進(jìn)CRC發(fā)生。和KRAS野生型（WT）CRC細(xì)胞相比，PRMT5在KRAS突變CRC細(xì)胞中表達(dá)過(guò)量，且在PRMT5抑制劑處理后，比KRAS WT CRC細(xì)胞更能抑制生長(zhǎng)、凋亡和細(xì)胞周期停滯，代表PRMT5和KRAS可能存在串?dāng)_，有明確證據(jù)顯示PRMT5和KRAS以某種方式相互作用促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)和發(fā)育，PRMT5抑制可能在KRAS突變癌癥中具有治療優(yōu)勢(shì)。

另外，安進(jìn)的研究團(tuán)隊(duì)2024年在《Cancer Discovery》發(fā)表論文，闡述二代PRMT5抑制劑AMG193在體外與化療藥物或KRAS G12C抑制劑Sotorasib具有協(xié)同抑制作用，在體內(nèi)聯(lián)合治療可顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

從幾家擁有KRAS或PRMT5抑制劑的藥企的聯(lián)用臨床動(dòng)作能夠看出這一設(shè)想很有吸引力。

比如 Tango Therapeutics正在開(kāi)展自家新一代PRMT5抑制劑TNG462與Revolution Medicines公司的兩種藥物：RAS(ON)多選擇性抑制劑Daraxonrasib或RAS(ON) G12D選擇性抑制劑Zoldonrasib的I/II期試驗(yàn)，針對(duì)MTAP缺失且RAS突變的轉(zhuǎn)移性胰腺癌或肺癌患者。

除此之外，安進(jìn)AMG193聯(lián)合sotorasib的Ib期臨床也在2024年底啟動(dòng)，和譽(yù)ABK-PRMT5-1（MTA-協(xié)同型）也計(jì)劃在未來(lái)與KRAS G12C抑制劑開(kāi)展聯(lián)合探索。

結(jié)語(yǔ)：現(xiàn)在看起來(lái)內(nèi)卷狂熱的KRAS抑制劑，在未來(lái)可能通過(guò)各種不同的輔助聯(lián)用手段提升自己在KRAS突變泛實(shí)體瘤基石藥物的地位，正如前面所說(shuō)這是占所有種類25-30%的市場(chǎng)，而其他輔助藥物的腫瘤開(kāi)發(fā)公司也想自己擁有一款完美的KRAS抑制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)一個(gè)最佳組合。

還是那句話，雖然很卷，但你必須得有，這或許就是信達(dá)、艾力斯、正大天晴買下三大先發(fā)國(guó)產(chǎn) KRAS G12C 抑制劑的原因。

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