撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

M 細(xì)胞（Microfold Cell）是存在于派爾集合淋巴結(jié)中的一類稀有的腸道上皮細(xì)胞，通常認(rèn)為，M 細(xì)胞將抗原轉(zhuǎn)運至黏膜下抗原呈遞細(xì)胞，而對于 M 細(xì)胞的這些認(rèn)識，主要來源于透射電子顯微鏡研究和對轉(zhuǎn)基因小鼠的實驗。

2025 年 12 月 10 日，類器官之父Hans Clevers教授（博士后王代松為論文第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為：Human gut M cells resemble dendritic cells and present gluten antigen 的研究論文。

該研究建立了腸道類器官模型以研究人類腸道 M 細(xì)胞，并通過轉(zhuǎn)錄組分析重構(gòu)了 M 細(xì)胞的分化軌跡。 結(jié)果顯示，人類 M 細(xì)胞除了抗原轉(zhuǎn)運，還與樹突狀細(xì)胞類似，加工并直接呈遞抗原。該研究還通過腸道類器官-T 細(xì)胞共培養(yǎng)實驗證明，人類 M 細(xì)胞能夠加工并呈遞麩質(zhì)抗原，提示了 M 細(xì)胞可能在自身免疫疾病乳糜瀉的“元兇”。

這項研究徹底改變了我們對人類M 細(xì)胞，乃至腸道黏膜免疫的理解，為乳糜瀉等腸道疾病帶來了全新的治療靶點和思路。

王代松博士

早在 2020 年，王代松博士作為第一作者在Cell期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并鑒定了小鼠胰島中的成體干細(xì)胞——Procr+ 成體干細(xì)胞，進(jìn)而構(gòu)建了有功能的胰島類器官，為研究生理及病理條件下胰島的發(fā)育與胰島細(xì)胞的增殖分化及胰島與其它微環(huán)境的相互作用提供了理想的體外模型，也為未來糖尿病的治療提供了理論依據(jù)和技術(shù)支持。

M 細(xì)胞：腸道免疫的“前沿哨兵”

在我們的腸道黏膜上，尤其是在名為“派爾集合淋巴結(jié)”（Peyer patch）的特殊區(qū)域，存在著一類數(shù)量稀少但功能至關(guān)重要的細(xì)胞——M 細(xì)胞（Microfold Cell），它們是腸道免疫系統(tǒng)的“前沿哨兵”。

傳統(tǒng)認(rèn)為，M 細(xì)胞是一種特化抗原轉(zhuǎn)運細(xì)胞，其主要工作模式很簡單：像“傳送帶”一樣，將腸道內(nèi)的抗原物質(zhì)（例如來自細(xì)菌、病毒、食物的蛋白）從腸腔“轉(zhuǎn)運”到黏膜下的免疫細(xì)胞那里，從而啟動適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)或免疫耐受。這些認(rèn)知主要來自于對小鼠模型的研究。

然而，關(guān)于人類腸道的 M 細(xì)胞，尤其是它們的分化路徑和更復(fù)雜的功能，長期以來一直是個“黑箱”。

驚人發(fā)現(xiàn)：人類 M 細(xì)胞就像“樹突狀細(xì)胞”

為了解開這個謎團(tuán)，Hans Clevers、Wang Daisong團(tuán)隊利用先進(jìn)的人類腸道類器官技術(shù)，成功在體外培養(yǎng)并深入研究了人類 M 細(xì)胞。

這些腸道類器官是在實驗室培養(yǎng)皿中生長的“迷你腸道”，能夠很好地模擬人體內(nèi)真實腸道的結(jié)構(gòu)和功能。通過給類器官添加特定的誘導(dǎo)因子，研究團(tuán)隊成功地讓腸道干細(xì)胞分化出了 M 細(xì)胞。

構(gòu)建人類 M 細(xì)胞類器官

當(dāng)他們對這些 M 細(xì)胞進(jìn)行詳細(xì)的基因分析時，令人驚訝的一幕出現(xiàn)了：這些上皮來源的 M 細(xì)胞，其基因表達(dá)譜竟然與免疫系統(tǒng)中的最主要的抗原呈遞細(xì)胞——樹突狀細(xì)胞（Dendritic Cell，DC）非常相似。

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，人類 M 細(xì)胞不僅像樹突狀細(xì)胞一樣表達(dá)關(guān)鍵的 MHC-II 分子（這是抗原呈遞的核心元件），還擁有類似的抗原處理腔室結(jié)構(gòu)。甚至，調(diào)控 M 細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵信號（例如 RANKL、CSF2）和轉(zhuǎn)錄因子（例如 SPIB、RUNX2），也與樹突狀細(xì)胞共享。

人類 M 細(xì)胞表達(dá)包括 MHC-II 在內(nèi)的樹突狀細(xì)胞標(biāo)志物

這意味著，人類 M 細(xì)胞可能不僅僅是被動傳送抗原，它們很可能像樹突狀細(xì)胞一樣，能夠主動捕獲、加工并直接向 T 細(xì)胞呈遞抗原，從而扮演著免疫“激活者”的角色。

值得一提的是，這一功能在小鼠 M 細(xì)胞中并未發(fā)現(xiàn)，提示了人類腸道免疫系統(tǒng)的獨特性。

M 細(xì)胞竟是乳糜瀉的“罪魁禍?zhǔn)住保?/strong>

為了驗證 M 細(xì)胞的新功能，研究團(tuán)隊選擇了一種自身免疫疾病——乳糜瀉作為模型。

乳糜瀉是由攝入面食的麩質(zhì)蛋白引發(fā)的，特定的麩質(zhì)肽段需要與一種叫做 HLA-DQ2.5 的 MHC-II 分子結(jié)合，才能激活致病性 T 細(xì)胞。

研究團(tuán)隊培育了攜帶 HLA-DQ2.5 基因的腸道類器官，并誘導(dǎo)其分化為 M 細(xì)胞。當(dāng)他們將麩質(zhì)抗原添加到這些類器官時，神奇的事情發(fā)生了——M 細(xì)胞成功地將麩質(zhì)抗原加工處理并呈遞到了其表面的 HLA-DQ2.5 上。

更關(guān)鍵的是，當(dāng)研究團(tuán)隊將這些“裝載”了抗原的 M 細(xì)胞與識別麩質(zhì)蛋白的 T 細(xì)胞共同培養(yǎng)時，T 細(xì)胞被強烈激活了。而作為對照的、不含有 M 細(xì)胞的普通腸道類器官，則無法激活 T 細(xì)胞。

人類 M 細(xì)胞呈遞麩質(zhì)抗原以激活 T 細(xì)胞

另一個重要發(fā)現(xiàn)是，M 細(xì)胞本身還高表達(dá)組織谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（TGM2），這種酶能將麩質(zhì)蛋白中的谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，而這個“修飾”步驟正是使麩質(zhì)肽段變得“更具致病性”的關(guān)鍵。也就是說，M 細(xì)胞不僅呈遞了抗原，甚至還加工了抗原，使其更容易引發(fā)免疫攻擊。

這項研究清晰地表明，在乳糜瀉的發(fā)病過程中，M 細(xì)胞扮演了“元兇”的角色：它們主動攝取麩質(zhì)蛋白，對其進(jìn)行加工，并直接呈遞給 T 細(xì)胞，從而觸發(fā)了后續(xù)的一系列炎癥反應(yīng)和組織損傷。

啟示與展望：免疫疾病治療的新靶點

這項研究徹底改變了我們對M 細(xì)胞，乃至腸道黏膜免疫的理解——人類 M 細(xì)胞可以被視為一類非造血來源的、上皮內(nèi)的專職抗原呈遞細(xì)胞。

這項研究不僅揭示了乳糜瀉的病因，還為食物過敏以及乳糜瀉等腸道疾病提供了新的治療靶點，未來或許可以開發(fā)靶向 M 細(xì)胞抗原呈遞功能或靶向 TGM2 酶活性的特異性藥物，在不影響整體免疫的情況下精準(zhǔn)干預(yù)疾病。這項研究還有助于重新理解腸道免疫平衡，在胎兒和新生兒期，腸道微生物暴露少，干擾素水平低，M 細(xì)胞這種不依賴干擾素的、固有的抗原呈遞功能，可能在早期黏膜免疫教育中發(fā)揮重要作用。此外，該研究還強調(diào)了將小鼠模型研究成果向人類臨床轉(zhuǎn)化時，需謹(jǐn)慎考慮物種間存在的顯著差異。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09829-8