來源：生物源

Gladstone-UCSF基因組免疫學(xué)研究所和斯坦福大學(xué)的研究人員近日利用一種全面方法來分析細(xì)胞內(nèi)的每個基因，將疾病及其他性狀與其潛在的遺傳機(jī)制聯(lián)系起來。

科學(xué)家們正在不懈地尋找致病基因，目標(biāo)是開發(fā)以這些基因為靶點的治療方法。

若罪魁禍?zhǔn)资菃蝹€基因，那么方法也許很直接。但對于大多數(shù)疾病而言，由于涉及到多個基因（有時甚至是數(shù)千個基因），確定基因與疾病之間的關(guān)聯(lián)就困難得多。

一項新的基因組圖譜繪制技術(shù)或許能改變這一現(xiàn)狀。Gladstone-UCSF基因組免疫學(xué)研究所和斯坦福大學(xué)的研究人員近日利用一種全面方法來分析細(xì)胞內(nèi)的每個基因，將疾病及其他性狀與其潛在的遺傳機(jī)制聯(lián)系起來。

這項研究成果于12月10日發(fā)表在《Nature》雜志上。這些圖譜有望闡明一些令人困惑的生物學(xué)現(xiàn)象，并精準(zhǔn)定位那些可干預(yù)的致病基因。

共同通訊作者、Gladstone-UCSF基因組免疫學(xué)研究所所長Alex Marson博士表示：“我們現(xiàn)在可以查看基因組中的每一個基因，并了解每個基因如何影響特定的細(xì)胞類型。我們的目標(biāo)是將這些信息作為地圖，深入了解某些基因如何影響特定性狀?！?/p>

幾十年來，研究人員一直依賴全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），通過分析數(shù)千人的基因組，以統(tǒng)計學(xué)方法將DNA異常與疾病及其他性狀關(guān)聯(lián)起來。這些項目提供了海量數(shù)據(jù)，但信息往往無法直接利用，尤其是對于涉及多個基因的復(fù)雜性狀。

第一作者M(jìn)ineto Ota博士指出，從某種意義上說，這就像一張地圖只顯示了起點和終點，卻沒有標(biāo)注中間的道路。

斯坦福大學(xué)的Jonathan Pritchard教授表示： “當(dāng)數(shù)千個功能各異的基因都影響某個性狀時，我們該如何理解生物學(xué)機(jī)制？” 他也是本文的通訊作者。

為了回答這個問題，研究團(tuán)隊查詢了兩個獨立的數(shù)據(jù)庫。

第一個數(shù)據(jù)庫源于常用來模擬紅細(xì)胞性狀的人類白血病細(xì)胞系。麻省理工學(xué)院的研究人員（未參與此研究）此前曾利用Perturb-seq技術(shù)逐一敲除該細(xì)胞系中的每個基因，并繪制出每個基因的缺失如何影響基因活性。

Marson及其團(tuán)隊將這些結(jié)果與英國生物樣本庫的數(shù)據(jù)相結(jié)合。Ota從中篩選出因基因突變導(dǎo)致紅細(xì)胞功能下降的個體數(shù)據(jù)。

通過整合這些數(shù)據(jù)集，研究人員得以全面繪制出影響紅細(xì)胞性狀的基因網(wǎng)絡(luò)，揭示出一個極其復(fù)雜的基因組景觀。現(xiàn)在，他們有了起點、終點以及連接兩者的道路網(wǎng)絡(luò)。

他們發(fā)現(xiàn)，某些基因通過多重機(jī)制發(fā)揮作用，既會抑制某些生物活性，又會增強其他活性。SUPT5H就是一個很好的例子，它與β地中海貧血相關(guān)。

研究人員將SUPT5H與三個重要的血細(xì)胞程序相關(guān)聯(lián)：血紅蛋白生成、細(xì)胞周期和自噬。重要的是，他們還揭示了該基因如何影響這些程序——通過增強或抑制基因活性。

“SUPT5H調(diào)控著影響血紅蛋白的三大主要通路。它激活血紅蛋白合成，減緩細(xì)胞周期，并抑制細(xì)胞自噬，這三者共同作用產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，” Pritchard談道。

盡管這項研究揭示了基因網(wǎng)絡(luò)如何影響血細(xì)胞的功能，但方法本身才是核心。研究人員如今能對各種人類細(xì)胞開展類似研究，從而揭示驅(qū)動疾病的分子特征。

“許多自身免疫性疾病、免疫缺陷及過敏癥相關(guān)的遺傳負(fù)荷大多與T細(xì)胞有關(guān)，”Marson談道。“我們期待繪制出更多詳細(xì)的圖譜，以幫助我們真正了解這些免疫疾病背后的遺傳機(jī)制?！?/p>

參考文獻(xiàn)

Causal modelling of gene effects from regulators to programs to traits

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