撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

隨著人口老齡化加劇，年齡相關(guān)的免疫功能下降已成為全球健康的重要挑戰(zhàn)。衰老的免疫系統(tǒng)使我們更容易感染疾病、對(duì)疫苗反應(yīng)不佳、抗癌能力下降。長(zhǎng)期以來，科學(xué)家們致力于尋找安全有效的方法讓免疫系統(tǒng)返老還童，但一直進(jìn)展緩慢。

最近，基因編輯先驅(qū)張鋒教授團(tuán)隊(duì)帶來了一項(xiàng)突破性進(jìn)展——通過mRNA 技術(shù)將肝臟暫時(shí)變?yōu)椤暗鞍坠S”以生產(chǎn)三種關(guān)鍵的免疫營(yíng)養(yǎng)因子——DLL1、FLT3L和IL-7（合稱為DFI），成功逆轉(zhuǎn)了老年小鼠的免疫衰老現(xiàn)象，并增強(qiáng)對(duì)疫苗接種和癌癥治療的響應(yīng)。

這項(xiàng)研究突顯了基于 mRNA 的策略在全身免疫調(diào)控方面的前景，強(qiáng)調(diào)了旨在保持老齡化人群免疫韌性（immune resilience）的干預(yù)措施的潛力。

該研究以：Transient hepatic reconstitution of trophic factors enhances aged immunity（短暫的肝臟營(yíng)養(yǎng)因子重建可增強(qiáng)衰老的免疫力）為題，于 2025 年 12 月 17 日在線發(fā)表于Nature期刊，

免疫衰老：為什么年齡越大免疫力越差？

隨著年齡增長(zhǎng)，我們的免疫系統(tǒng)經(jīng)歷著深刻變化。胸腺——T 細(xì)胞的“訓(xùn)練營(yíng)”——會(huì)逐漸萎縮，導(dǎo)致新生的 T 細(xì)胞數(shù)量銳減，而剩余的 T 細(xì)胞則逐漸功能失調(diào)。這導(dǎo)致免疫系統(tǒng)多樣性降低，應(yīng)對(duì)新病原體和癌細(xì)胞的能力大打折扣。

以往試圖逆轉(zhuǎn)免疫衰老的方法，例如激素治療、細(xì)胞因子注射等，往往效果有限且常伴有毒副作用。

而現(xiàn)在，張鋒團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)新研究則另辟蹊徑，找到了更安全、更精準(zhǔn)的解決方案。

創(chuàng)新方法：讓肝臟成為臨時(shí)“蛋白工廠”

研究團(tuán)隊(duì)首先通過多組學(xué)分析，比較了年輕和年老小鼠的免疫信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)Notch 通路、FLT3L 通路和IL-7 信號(hào)隨年齡增長(zhǎng)而顯著減弱。這些因子對(duì) T 細(xì)胞的發(fā)育和功能維持至關(guān)重要。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種肝臟 DFI 重建策略，：將編碼這三種因子——DLL1（Notch 通路中的關(guān)鍵跨膜蛋白配體）、FLT3L和IL-7的 mRNA 封裝于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中，通過靜脈注射靶向肝臟。肝臟具有獨(dú)特的血流特點(diǎn)和強(qiáng)大的蛋白質(zhì)合成能力，即使在高齡時(shí)仍保持良好功能，成為理想的臨時(shí)“蛋白工廠”。

在肝臟重建衰退的 T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子以恢復(fù)衰老過程中的免疫信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

與傳統(tǒng)的重組蛋白治療不同，mRNA 方法能實(shí)現(xiàn)更可控、瞬時(shí)的蛋白表達(dá)。蛋白質(zhì)在肝臟細(xì)胞中合成后釋放入血，模擬了生理性的分泌模式，避免了重組蛋白治療常見的全身性炎癥反應(yīng)。

驚人效果：免疫系統(tǒng)“重返青春”

經(jīng)過上述 mRNA 治療后，老年小鼠展現(xiàn)出了令人振奮的變化：

胸腺重生：治療后，老年小鼠的胸腺功能顯著恢復(fù)，新生 T 細(xì)胞數(shù)量增加，T 細(xì)胞受體多樣性改善。這表明治療不僅影響了外周免疫細(xì)胞，還真正促進(jìn)了免疫系統(tǒng)的“源頭活水”。

疫苗響應(yīng)增強(qiáng)：接受治療的老年小鼠對(duì)疫苗的響應(yīng)顯著改善，抗原特異性 T 細(xì)胞數(shù)量增加了約兩倍，反應(yīng)強(qiáng)度接近年輕小鼠水平。

肝臟 DFI 重建增強(qiáng)老年小鼠的疫苗誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞響應(yīng)

抗腫瘤能力提升：在腫瘤模型中，治療使 40% 的老年小鼠完全清除了腫瘤，而所有對(duì)照組小鼠均因腫瘤進(jìn)展而死亡。治療還提高了免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，為老年癌癥免疫治療帶來了新希望。

肝臟 DFI 重建增強(qiáng)老年小鼠的抗腫瘤 T 細(xì)胞響應(yīng)

安全可靠：可逆且不引發(fā)自身免疫

安全性是這種療法的另一大亮點(diǎn)。治療效應(yīng)在停止給藥后逐漸消退，避免了長(zhǎng)期不可控的風(fēng)險(xiǎn)。在易發(fā)自發(fā)性糖尿病的小鼠模型中，治療沒有加速疾病進(jìn)程，表明其不破壞自身免疫耐受。

與重組細(xì)胞因子治療相比，這種 mRNA 方法引起的全身性炎癥反應(yīng)顯著減輕，肝腎功能指標(biāo)正常，顯示了更好的安全性特征。

未來展望：個(gè)性化免疫返老還童的新時(shí)代

這項(xiàng)研究展示了將肝臟重新用于治療性蛋白質(zhì)生產(chǎn)的潛力，這可能成為對(duì)抗包括癌癥在內(nèi)的年齡相關(guān)疾病的通用策略。

這種方法的最大優(yōu)勢(shì)在于其可調(diào)性和可逆性，通過調(diào)整 mRNA 劑量和給藥頻率，可以精確控制治療效果持續(xù)時(shí)間。更重要的是，這種策略可能適用于其他因年齡增長(zhǎng)而減少的關(guān)鍵因子，為各種年齡相關(guān)疾病提供了新思路。

未來，我們或許能夠通過類似的“臨時(shí)工廠”策略，定期為免疫系統(tǒng)“充電”，讓老年人的免疫系統(tǒng)重?zé)ㄇ啻夯盍?，更好地?yīng)對(duì)感染、癌癥和疫苗挑戰(zhàn)。

這項(xiàng)研究不僅為解決免疫衰老提供了創(chuàng)新方案，更開辟了利用器官特異性遞送進(jìn)行全身性治療的新范式。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09873-4