卵巢癌是全球女性第八大常見癌癥，每年約導(dǎo)致20萬人死亡。盡管患者在一線標(biāo)準(zhǔn)治療（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類化療）后初期反應(yīng)良好，仍有約70%在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率長期徘徊在40%以下?；熌退帲绕涫且蚰[瘤細(xì)胞內(nèi)DNA同源重組修復(fù)（HR）能力增強(qiáng)而導(dǎo)致的耐藥，是治療失敗和患者死亡的主要原因。

近年來的研究，圍繞腫瘤細(xì)胞自身的基因調(diào)控、蛋白修飾與代謝重塑，已在HR修復(fù)的分子機(jī)制解析上取得諸多突破。但由于癌癥是一類系統(tǒng)性的疾病，患者的治療預(yù)后與機(jī)體系統(tǒng)性的狀態(tài)關(guān)系密切。特別是，機(jī)體整體系統(tǒng)及其與腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜互作，究竟如何影響腫瘤細(xì)胞的DNA損傷修復(fù)能力與化療結(jié)局，這一關(guān)鍵科學(xué)問題仍有待開展深入的研究。

2025年12月17日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生化系潘超云團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合中山一院婦科劉軍秀、李潔團(tuán)隊(duì)及華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院婦科高慶蕾團(tuán)隊(duì)，在Cell Metabolism發(fā)表題為Serotonin-licensed macrophages potentiate chemoresistance via inositol metabolic crosstalk in ovarian cancer的研究，首次揭示外周血清素（5-HT）通過腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA同源重組修復(fù)、導(dǎo)致卵巢癌化療耐藥的作用機(jī)制，并創(chuàng)新性地提出將常用抗抑郁藥氟西?。⊿SRI類）作為化療增敏劑的潛在治療策略。

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了模擬臨床耐藥演進(jìn)過程的高級(jí)別漿液性卵巢癌小鼠模型，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)：浸潤至腫瘤的血小板釋放的血清素，會(huì)作用于表達(dá)受體HTR7的特定巨噬細(xì)胞亞群，進(jìn)而激活HTR7-PLC-Ca2?信號(hào)軸，刺激該群巨噬細(xì)胞大量分泌細(xì)胞外囊泡，并將肌醇代謝關(guān)鍵酶（如PI4K2A、ITPKC）等遞送到腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞核內(nèi)的肌醇-1,3,4,5-四磷酸（IP4）水平顯著升高。核內(nèi)的IP4通過直接結(jié)合MRE11，增強(qiáng)MRE11-DNA親和力，從而提升腫瘤細(xì)胞的HR修復(fù)能力，導(dǎo)致對(duì)鉑類藥物及PARP抑制劑耐藥。

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，使用臨床已廣泛應(yīng)用的選擇性血清素再攝取抑制劑氟西汀降低外周血清素水平，可有效抑制HTR7+ 巨噬細(xì)胞的活化與囊泡分泌，降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)肌醇代謝及HR修復(fù)水平，從而增強(qiáng)腫瘤對(duì)化療的敏感性。在多種小鼠模型及人源腫瘤異種移植模型中，氟西汀與化療聯(lián)用，顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)、減少腫瘤負(fù)荷，且未增加明顯毒副作用。

圖1 工作機(jī)制圖

該研究不僅首次揭示了“神經(jīng)遞質(zhì)-免疫細(xì)胞-代謝互作-腫瘤DNA損傷修復(fù)”跨系統(tǒng)的調(diào)控軸，并且提出了SSRI類抗抑郁藥作為化療增敏劑的潛在應(yīng)用策略。研究團(tuán)隊(duì)后續(xù)將進(jìn)一步積極推進(jìn)相關(guān)臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證“化療+SSRI維持”方案在卵巢癌患者中的療效與安全性。

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院潘超云教授，中山一院婦科劉軍秀教授與李潔副研究員、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院高慶蕾教授是本文的共同通訊作者，中山一院李潔副研究員，中山醫(yī)學(xué)院博士后盧靖怡，博士生鄭翠苗、黃茜，中山一院碩士生李浩源為本研究共同第一作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00495-4

制版人： 十一

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