引言

盡管以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點阻斷療法已徹底改變了癌癥治療格局，但其有效性僅限于約20%的患者，如何擴大受益人群是當(dāng)前面臨的緊迫挑戰(zhàn)。一項于2025年12月16日在線發(fā)表在《Nature Biotechnology》上的研究，提出了一種名為“抗體-凝集素嵌合體”的創(chuàng)新免疫療法，通過精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞表面的免疫抑制性糖類，有望突破現(xiàn)有免疫療法的瓶頸，為更廣泛的癌癥患者帶來新希望。

破解“糖免疫檢查點”：腫瘤免疫逃逸的新靶點

一個常見的腫瘤免疫逃逸機制是細(xì)胞表面糖基化的改變，這通常與不良的臨床結(jié)局相關(guān) 。許多人類腫瘤過度表達含有唾液酸的糖類，這些糖類能夠與免疫細(xì)胞上被稱為凝集素的免疫抑制性糖類結(jié)合受體相互作用，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。這些受體，如Siglecs家族，已被確定為導(dǎo)致免疫逃逸和治療耐藥的關(guān)鍵因素，然而，目前尚無獲批的癌癥免疫療法靶向這些所謂的“糖免疫檢查點”。

AbLec設(shè)計：雙管齊下，精準(zhǔn)打擊

為解決這一未滿足的臨床需求，研究人員開發(fā)了抗體-凝集素嵌合體（AbLecs），這是一種分子級別的糖靶向免疫療法。AbLecs是一種工程化的抗體樣分子，巧妙地結(jié)合了兩個功能域：一個抗體片段抗原結(jié)合（Fab）域，用于將AbLecs引導(dǎo)至表達腫瘤相關(guān)抗原（如HER2）的癌細(xì)胞；以及一個凝集素域，用于結(jié)合癌細(xì)胞上的糖類，從而阻斷其與免疫細(xì)胞上抑制性凝集素受體的相互作用。

一旦AbLecs結(jié)合到癌細(xì)胞上，其Fc段便會與免疫細(xì)胞上的Fc受體結(jié)合，從而啟動抗腫瘤免疫反應(yīng) 。研究人員假設(shè)，AbLecs能夠通過阻斷糖免疫檢查點來增強抗癌免疫反應(yīng)。

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臨床前數(shù)據(jù)：療效超越傳統(tǒng)抗體

研究發(fā)現(xiàn)，AbLecs能夠在治療相關(guān)濃度下結(jié)合靶細(xì)胞，并選擇性地抑制凝集素-糖類相互作用 。在使用原代人免疫細(xì)胞的體外實驗中，AbLecs引發(fā)的癌細(xì)胞殺傷水平高于靶向相同抗原的傳統(tǒng)單克隆抗體。

令人驚訝的是，AbLecs的效果甚至優(yōu)于腫瘤靶向抗體與Siglec阻斷抗體的組合。這表明，與傳統(tǒng)的抗體療法相比，嵌合的AbLec設(shè)計能夠?qū)崿F(xiàn)更有效的糖免疫檢查點抑制。在人類癌癥的小鼠模型中，靶向HER2的AbLecs比美國FDA批準(zhǔn)的抗HER2抗體曲妥珠單抗更能減少腫瘤負(fù)擔(dān)。-

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模塊化設(shè)計：潛力廣闊的治療平臺

AbLecs具有模塊化的特點，這意味著它們可以被定制以治療不同類型的癌癥，并展現(xiàn)出多種作用機制 。例如，研究人員已經(jīng)生成了結(jié)合Siglec結(jié)合域和靶向HER2、CD20和EGFR的抗體Fab域的AbLecs，這些抗原在廣泛的人類癌癥中共同過表達。

此外，研究人員還設(shè)計了雙檢查點阻斷AbLecs，并證明它們能夠同時阻斷抑制性糖類和經(jīng)典的免疫檢查點分子，如PD-1和PD-L1。所有測試過的AbLecs在改善抗癌免疫反應(yīng)方面都優(yōu)于其母體FDA批準(zhǔn)的抗體。

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結(jié)語

越來越多的證據(jù)表明，糖免疫檢查點參與了導(dǎo)致已獲批和臨床階段檢查點抑制劑（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1和抗CD47抗體）耐藥的機制。AbLecs提供了一種阻斷糖免疫檢查點并因此應(yīng)對這種耐藥機制的策略。它們在多種癌癥和作用機制中具有適應(yīng)性，因此有潛力擴大癌癥免疫治療的覆蓋范圍，特別是對于那些不符合當(dāng)前治療條件或?qū)Ξ?dāng)前治療無反應(yīng)的患者。

到目前為止，研究人員僅對AbLec可能配置中的一小部分進行了采樣。未來的工作將擴展AbLecs的庫，以靶向額外的癌癥抗原和凝集素受體，并探索替代的作用機制。在更多的動物癌癥模型中測試AbLec的療效，無論是單獨使用還是與已批準(zhǔn)的分子和細(xì)胞免疫療法聯(lián)合使用，對于確定它們?nèi)绾卧谂R床上得到最佳實施也將至關(guān)重要?？傮w而言，AbLecs代表了一類有前景的免疫療法，有潛力克服癌癥中一個主要的免疫逃逸機制。

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參考文獻：

1 .Targeting glycans for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2025 Dec 16.

2. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade.Nat Biotechnol. 2025 Dec 16

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