線粒體不僅是細(xì)胞能量代謝的核心場(chǎng)所，同時(shí)也是多種生物合成過(guò)程的關(guān)鍵樞紐。線粒體依賴(lài)與細(xì)胞質(zhì)之間進(jìn)行廣泛的代謝物交換以支持合成代謝。這一功能主要通過(guò)位于線粒體內(nèi)膜（IMM）的 多種 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白實(shí)現(xiàn)，它們介導(dǎo)代謝前體的輸入以及線粒體代謝產(chǎn)物的輸出。這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白正確定位到IMM主要依賴(lài)于線粒體內(nèi)膜載體轉(zhuǎn)運(yùn)酶（TIM22）復(fù)合體。哺乳動(dòng)物的TIM22復(fù)合體由多個(gè)亞基組成，這些亞基在脊椎動(dòng)物中高度保守，但與酵母或植物中的同源蛋白相比，結(jié)構(gòu)相似性較低。研究表明，不同亞基，如TIMM29和AGK，負(fù)責(zé)不同的線粒體內(nèi)膜 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的定位。一個(gè)值得深究的問(wèn)題是，對(duì)于線粒體代謝以及細(xì)胞增殖而言， TIM22復(fù)合體最核心的功能是什么？其亞基特異性又從何而來(lái)？

鐵硫簇（ iron–sulfur cluster，Fe-S）作為生物體演化出來(lái)最早介導(dǎo)氧化還原反應(yīng)的一類(lèi)蛋白輔助因子，廣泛存在于線粒體、細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核蛋白中，對(duì)DNA復(fù)制與修復(fù)、線粒體呼吸、蛋白翻譯及鐵穩(wěn)態(tài)維持等生命過(guò)程至關(guān)重要。有趣的是，鐵硫簇合成通路的演化過(guò)程與線粒體的演化密切相關(guān)。在一些厭氧真核生物（如賈第鞭毛蟲(chóng)（Giardia）和微孢子蟲(chóng)（Microsporidia））中，線粒體完全丟失包括電子傳遞鏈（ETC）以及三羧酸循環(huán)（TCA）在內(nèi)的多個(gè)核心功能并退化成mitosome 。 令人驚訝的是 ， mitosome近乎只保留了蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)以及鐵硫簇合成通路。在哺乳動(dòng)物當(dāng)中，鐵硫簇合成障礙與多種遺傳性疾病密切相關(guān)，但鐵硫簇生物合成的上游調(diào)控機(jī)制，仍未被完全闡明。

2 025 年1 2 月1 8 日，清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱佳俊課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所潘巍峻課題組，在Molecular Cell期刊發(fā)表題為The TIM22 carrier translocase supports cell proliferation by facilitating mitochondrial iron uptake for Fe-S biogenesis的研究論文，系統(tǒng)揭示了線粒體內(nèi)膜載體轉(zhuǎn)位復(fù)合體TIM22在鐵硫簇生物合成及細(xì)胞增殖中的核心作用。

聯(lián)合靶向線粒體的 CRISPR遺傳篩選 和 DepMap數(shù)據(jù) 庫(kù)的 分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)膜蛋白轉(zhuǎn)位酶TIM22復(fù)合體中TIMM29、TIMM22、TIMM9和TIMM10四個(gè)亞基（而非AGK與TIMM10B 亞基 ）在多種細(xì)胞系中與鐵硫簇生物合成通路以及細(xì)胞增殖高度相關(guān)。遺傳敲除上述亞基可顯著激活鐵饑餓反應(yīng)、降低多種鐵硫蛋白水平，并引發(fā)線粒體呼吸受損、DNA損傷積累及細(xì)胞增殖障礙，提示TIM22復(fù)合體 的特定 亞基在維持鐵硫簇合成以及細(xì)胞增殖中具有選擇性且不可替代的功能。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明， TIM22復(fù)合體的四個(gè)關(guān)鍵亞基通過(guò)特異性維持線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC25A28與SLC25A37在內(nèi)膜上的定位，從而保障線粒體對(duì)于鐵的高效攝取。TIM22功能缺失導(dǎo)致上述鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯著減少，線粒體鐵池耗竭，最終引發(fā)鐵硫簇生物合成障礙。

值得注意的是，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)異源表達(dá)植物或酵母來(lái)源的線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ OsMIT或MRS3），成功在TIMM29敲除細(xì)胞中恢復(fù)線粒體鐵攝取、鐵硫簇生物合成能力及細(xì)胞增殖，明確證明維持線粒體鐵攝取是TIM22復(fù)合體支持鐵硫簇生物合成進(jìn)而支持細(xì)胞增殖的核心功能。在小鼠皮下腫瘤模型中，重塑線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)能力同樣能夠顯著挽救TIMM29缺失導(dǎo)致的腫瘤生長(zhǎng)缺陷，進(jìn)一步驗(yàn)證了該機(jī)制在體內(nèi)的生理意義。在斑馬魚(yú)模型中，TIMM29缺失引發(fā)的鐵硫簇合成障礙可導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常、紅系造血缺陷及骨骼肌病變，而異源表達(dá)OsMIT恢復(fù)線粒體鐵攝取則足夠有效糾正上述 表型，表明 TIM22-線粒體鐵攝取-鐵硫簇合成軸在脊椎動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中具有高度保守的功能。

綜上，該研究闡明了TIM22復(fù)合體最核心的功能是選擇性維持線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的正常定位進(jìn)而促進(jìn)線粒體對(duì)鐵的攝取，鐵硫簇的合成并最終支持細(xì)胞增殖。深化了對(duì)線粒體生物合成功能的理解，也為解析TIM22相關(guān)遺傳疾病的分子基礎(chǔ)提供了重要理論依據(jù)與潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

本研究由清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院朱佳俊課題組和中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所潘巍峻課題組共同完成。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生劉帥、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)班博士生李青妤、上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所助理研究員曹夢(mèng)曄、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生趙澤方為本文的共同第一作者，朱佳俊副教授與潘巍峻研究員為本文的共同通訊作者。本研究同時(shí)得到清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院潘登課題組的大力支持。哥倫比亞大學(xué)博士生劉悰、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生甄卓然、任健坤、劉誠(chéng)揚(yáng)、張璐娜、龔昊、清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究助理阮丹陽(yáng)、中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士后張文娟、北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士生劉小龍以及北京大學(xué)BIOPIC博士生張雪潔為本研究提供重要幫助。

https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00939-6

制版人： 十一

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