前言

如今，免疫治療已經(jīng)在晚期惡性腫瘤的治療中獲得廣泛應(yīng)用，然而，肝內(nèi)膽管癌（iCCA）等一部分惡性腫瘤，因為淋巴細(xì)胞浸潤不足、免疫抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境等原因，導(dǎo)致免疫治療療效不佳，此類腫瘤被稱為“免疫冷腫瘤”。為了對腫瘤免疫微環(huán)境進行調(diào)控，需要進一步探索哪些機制驅(qū)動了免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境形成。近期，一項發(fā)表于

Journal of Hepatology

研究背景

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一群具有高度可塑性和異質(zhì)性的細(xì)胞，在免疫冷腫瘤的免疫微環(huán)境中顯著富集，并表現(xiàn)出強大的免疫抑制功能。CD109是一種膜蛋白，其在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并與不良預(yù)后相關(guān)，但其在腫瘤免疫微環(huán)境中的影響尚不明確。本次研究揭示，CD109作為一種"分泌型免疫檢查點"，在對免疫治療耐藥的多種癌癥中頻繁上調(diào)，并與免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境及不良預(yù)后密切相關(guān)。研究者進一步發(fā)現(xiàn)，CD109通過將巨噬細(xì)胞重編程為CD73+TAMs來重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而抑制T細(xì)胞增殖和抗腫瘤功能。

研究方法

這項研究通過蛋白質(zhì)組學(xué)分析、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)、飛行時間質(zhì)譜流式技術(shù)、RNA測序及質(zhì)譜分析等方法，鑒定參與免疫抑制的關(guān)鍵分泌蛋白，并闡明其潛在的生物學(xué)機制。

研究結(jié)果

• CD109是與免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境相關(guān)的關(guān)鍵因子

研究對接受抗PD-L1治療的iCCA患者的生物樣本進行了基于質(zhì)譜的非標(biāo)記定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，根據(jù)CT的療效評估結(jié)果，將患者分為疾病進展組、部分緩解組和疾病穩(wěn)定組。在疾病進展和部分緩解的患者中，選取了14份膽汁樣本（每組n=7）和10份腫瘤組織樣本（每組n=5）進行進一步分析，對膽汁和腫瘤數(shù)據(jù)集中上調(diào)蛋白的交叉分析顯示，在對免疫治療無應(yīng)答者中，CD109是前10個上調(diào)蛋白中唯一重疊的蛋白。癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫也顯示，CD109在多種免疫"冷"腫瘤中異常表達(dá)。進一步分析顯示，CD109的表達(dá)主要集中在腫瘤細(xì)胞中，CD109的表達(dá)與腫瘤免疫微環(huán)境中的淋巴細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。此外，在原代iCCA細(xì)胞的無血清培養(yǎng)基中可檢測到可溶性CD109，其水平在晚期iCCA中顯著升高?？傊?，數(shù)據(jù)表明，CD109可能是促進惡性進展的關(guān)鍵可溶性因子。

• CD109通過調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境促進腫瘤進展

研究者評估了CD109在腫瘤進展中的功能。在體外和免疫缺陷的體內(nèi)環(huán)境中，CD109的表達(dá)并未顯著影響腫瘤細(xì)胞的增殖能力，這表明其對腫瘤進展的影響可能依賴于其對腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用。隨后，在肝細(xì)胞特異性Cd109敲除（Cd109f/f;AlbCre）和全身性Cd109敲除（Cd109-tKO，Cd109?/?）的免疫健全小鼠品系中建立的模擬iCCA腫瘤免疫微環(huán)境中，研究者成功誘導(dǎo)了經(jīng)組織病理學(xué)證實的、表達(dá)或缺失CD109的iCCA的發(fā)生。對其長期監(jiān)測顯示，CD109缺失導(dǎo)致了腫瘤進展顯著延遲，T細(xì)胞浸潤顯著增加。數(shù)據(jù)表明，癌細(xì)胞表達(dá)的CD109通過調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的方式促進腫瘤進展。

• CD109促進腫瘤免疫微環(huán)境中CD73+TAMs的積累

為表征受CD109影響的腫瘤免疫微環(huán)境景觀，研究采用飛行時間質(zhì)譜流式技術(shù)評估了來自Cd109野生型和Cd109-tKO小鼠iCCA組織解離樣本中CD45+細(xì)胞上的42種免疫標(biāo)志物。結(jié)果顯示，腫瘤免疫微環(huán)境中CD109的缺失顯著增加了CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的密度。

研究者進一步分析了受CD109調(diào)控的特定巨噬細(xì)胞亞群，結(jié)果顯示，CD73+TAMs是由sCD109直接調(diào)控的巨噬細(xì)胞亞群，可能在塑造免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

• CD109的作用機制

研究者進一步觀察到CD73+TAMs在iCCA腫瘤組織中顯著富集，而在癌旁正常組織中CD73表達(dá)保持低水平，提示CD73+TAMs構(gòu)成了一種獨特的促腫瘤巨噬細(xì)胞亞群。進一步研究指出，癌細(xì)胞可以通過CD109將浸潤到腫瘤免疫微環(huán)境中的MDMs重編程為CD73+TAMs，從而促進腫瘤進展。進一步探索CD109對T細(xì)胞的潛在影響顯示，sCD109通過重編程腫瘤免疫微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞，間接破壞了T細(xì)胞的增殖和免疫監(jiān)視功能。

隨后，研究者探索了sCD109如何重編程巨噬細(xì)胞，結(jié)果顯示，腫瘤來源的sCD109通過激活FcγRI/SYK/NF-κB信號通路重編程巨噬細(xì)胞，而且sCD109可以激活巨噬細(xì)胞吞噬作用并被內(nèi)化進入胞質(zhì)，隨后通過TRIM21介導(dǎo)的蛋白酶體途徑降解，而通過與TRIM21相互作用，sCD109可以阻止巨噬細(xì)胞中蛋白酶體介導(dǎo)的CD73降解。

• 靶向CD109可緩解免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境并使腫瘤對抗PD-L1療法敏感

鑒于CD109在對PD-L1耐藥的iCCA患者中異常過表達(dá)及其在重塑腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，研究者進一步評估了靶向CD109是否可增強抗PD-L1療法的療效。在小鼠模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，對比抗PD-L1單藥治療，同時阻斷CD109和PD-L1能顯著抑制腫瘤生長、延長總生存期、減少腫瘤免疫微環(huán)境中CD73+TAMs的積累，并增強T細(xì)胞的浸潤和抗腫瘤活性。同樣，在CD109敲除小鼠中也觀察到了這些效應(yīng)。結(jié)合其他體外研究結(jié)果，研究者證實，阻斷CD109可增強抗PD-L1免疫療法的療效，這一聯(lián)合治療模式在治療免疫"冷腫瘤"方面展示出巨大應(yīng)用潛力。

研究結(jié)論

這項研究通過對多組數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析，將CD109確定為潛在的治療靶點，驗證了其在重塑腫瘤免疫微環(huán)境和促進腫瘤免疫逃逸中的作用。在本研究中，研究者證實了可溶性CD109在促進免疫"冷腫瘤”的腫瘤免疫微環(huán)境中CD73? TAMs富集方面的正向調(diào)控作用，并闡明了CD73? TAMs如何抑制T細(xì)胞增殖和抗腫瘤活性。

研究結(jié)果強調(diào)了CD109在塑造免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境中的關(guān)鍵作用，并指出其可以作為一種改善淋巴細(xì)胞浸潤、使腫瘤對抗PD-L1療法增敏的策略，具有廣闊的應(yīng)用前景。

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審批編號：CN-174483

有效期至：2026/12/10

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