頭頸鱗狀細(xì)胞癌（ HNSCC ） 是一種 高復(fù)發(fā)、高轉(zhuǎn)移、預(yù)后 較差 的 惡性 實體瘤。 其早期干預(yù)手段匱乏，亟需深入解析驅(qū)動腫瘤起始的關(guān)鍵分子事件。 PA28γ 作為 11S 蛋白酶體激活因子，已在多種癌癥中被證實可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，但 仍有 關(guān)鍵問題懸而未決： PA28γ 是否在翻譯后修飾層面存在特異性的 “ 腫瘤加速開關(guān) ” ？這一開關(guān)又如何在癌前病變階段即啟動促癌程序？

近日，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院李敬研究員團隊在 Nature Communications 在線發(fā)表最新成果，題為：

Phosphorylation of PA28γ by CK2 kinase facilitates HNSCC tumor formation and progression

1. 鎖定 “ 致癌開關(guān) ” ： PA28γ-T23 磷酸化驅(qū)動 HNSCC 發(fā)生發(fā)展

研究 主要 以 HNSCC 為模型， 通過 PA28γ 免疫沉淀聯(lián)合修飾 質(zhì)譜 分析 ，精準(zhǔn)鎖定 第 23 位 蘇氨酸 （ T23 ）是本研究體系中 PA28γ 的功能性磷酸化修飾位點?；诖?，團隊成功研制出高特異性抗 PA28γ-pT23 抗體。 在 HNSCC 臨床隊列 及多癌種組織芯片中 ， PA28γ-pT23 在腫瘤組織中顯著高于鄰近正常組織，其表達(dá)水平隨 AJCC 分期升高，并與患者總生存期呈顯著負(fù)相關(guān)。為驗證其功能，該研究團隊 構(gòu)建 了 PA28γ-T23A （ 去 磷酸化）和 T23D （擬磷酸化） 基因編輯 小鼠 。在 4NQO 誘導(dǎo) 的 HNSCC 模型 中， T23A 小鼠腫瘤發(fā)生率、病灶數(shù)目和侵襲程度均明顯降低 ； 而 T23D 小鼠則更易形成多發(fā)、侵襲性更強的病變 。這些結(jié)果表明， T23 位點的磷酸化狀態(tài)如同一個 “ 分子開關(guān) ” ，可敏感調(diào)控 腫瘤的起始與進(jìn)展 。

2. 上游信號解碼： CK2 是 PA28γ-T23 磷酸化的直接執(zhí)行者

為揭示 T23 磷酸化的上游調(diào)控機制，團隊結(jié)合生物信息學(xué)預(yù)測與 PA28γ 互作質(zhì)譜，鎖定蛋白激酶 CK2 為候選激酶。 Co-IP 與免疫熒光 等技術(shù) 證實， CK2β 與 PA28γ 在細(xì)胞核內(nèi)形成穩(wěn)定復(fù)合物。功能驗證顯示：過表達(dá)完整 CK2 四 聚體或 EGF 激活 CK2 ，僅僅在 PA28γ 野生型（ WT ）背景下顯著提高 pT23 水平，而 T23A 突變阻斷 了 該響應(yīng)，反之， CK2 亞基敲低或 使用 其 經(jīng)典抑制劑 TBB 、 CX-4945 可劑量依賴性降低 pT23 。值得注意的是，其他激酶抑制劑（如 GSK3 、 CaMK -II 、 CK1 ）均無此效應(yīng)。綜上， CK2 被確立為直接催化 PA28γ-T23 磷酸化的關(guān)鍵激酶，并由此構(gòu)建出連接生長因子信號與蛋白酶體調(diào)控的核心通路 ——“EGF–CK2–PA28γ-pT23” 軸。

3. 下游靶點揭曉： E4F1 被 PA28γ-pT23 導(dǎo)流至蛋白酶體降解

通過定量蛋白質(zhì)組 學(xué)比較 PA28γ-WT 與 T23A 細(xì)胞，團隊從 39 個差異蛋白中鎖定轉(zhuǎn)錄因子 E4F1—— 一個與 HNSCC 預(yù)后顯著相關(guān)的抑癌因子。研究發(fā)現(xiàn)， T23A 突變或 CK2 抑制可顯著穩(wěn)定 E4F1 蛋白、延長其半衰期；而 T23D 或 CK2 過表達(dá)則 明顯 降低 E4F1 蛋白水平（ mRNA 不變）。機制上， PA28γ 與 E4F1 在核內(nèi)直接互作，且 T23 磷酸化可增強兩者結(jié)合，從而將 E4F1“ 導(dǎo)流 ” 至 PA28γ-20S 蛋白酶體通路，以非泛素、非 ATP 依賴方式促其降解。該過程可被蛋白酶體抑制劑 MG132 或 epoxomicin 完全阻斷；而在 T23A 或 PA28γ 失活突變（ N151Y/K195R ）背景下， 對 E4F1 的 降解能力顯著減弱。由于 E4F1 本身能抑制 Cyclin A2 等細(xì)胞周期基因，其降解導(dǎo)致 Cyclin A2 上調(diào)、 G1/S 轉(zhuǎn)換加速，最終促進(jìn) HNSCC 細(xì)胞克隆形成及 體內(nèi) 腫瘤生長。

4. 從機制到臨床： CK2–PA28γ-pT23–E4F1 軸 具有 重要轉(zhuǎn)化潛力

在涵蓋 正常口腔黏膜、口腔白斑病及 HNSCC 組織芯片中， 研究團隊 發(fā)現(xiàn) ： CK2β 、 PA28γ-pT23 和 Cyclin A2 的表達(dá)從 正常黏膜、 癌前病變 、 原發(fā)瘤 到 淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移 呈 逐級升高 趨勢 ，而 E4F1 則逐步下降 。尤其 在淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移 患者中 ， “ 高 CK2β/ 高 pT23/ 高 Cyclin A2/ 低 E4F1” 模式更為顯著， 提示 該軸與 腫瘤 局部進(jìn)展 及 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 密切 相關(guān)；功能救援實驗 進(jìn)一步證實： E4F1 敲低可 部分逆轉(zhuǎn) PA28γ 缺失 或 T23A 突變 引起 的增殖抑制，而 CK2 敲低 僅 在 PA28γ-WT 、 而非 T23D 背景下抑制克隆形成 。這些結(jié)果共同支持 “CK2 → PA28γ-pT23 → E4F1” 這條 線性致癌通路 。

綜上，本研究從位點特異性磷酸化切入， 系統(tǒng)解析了一條全新的促癌信號軸： EGF 激活 CK2 → 磷酸化 PA28γ-T23 → 增強與 E4F1 結(jié)合 → 介 導(dǎo)其非經(jīng)典蛋白酶體降解 → 解除對 Cyclin A2 的轉(zhuǎn)錄抑制 → 加速細(xì)胞周期 → 驅(qū)動 HNSCC 發(fā)生發(fā)展。

該工作不僅揭示了蛋白酶體激活因子 PA28γ 如何被翻譯后修飾 “ 編程 ” 以調(diào)控腫瘤演進(jìn)，更提出： PA28γ-pT23 是泛癌種不良預(yù)后的潛在標(biāo)志物； CK2–PA28γ-pT23–E4F1 軸可作為早期干預(yù)、風(fēng)險分層及靶向治療（如 CK2 抑制劑或 PA28γ 定向阻斷）的關(guān)鍵切入點。該發(fā)現(xiàn)為 HNSCC 乃至多種癌癥的精準(zhǔn)治療提供了新思路與新靶標(biāo)。

四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院 博士后 / 助理研究員孫思露、四川大學(xué)華西醫(yī)院副研究 員 鐘兵為該論文的共同第一作者，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院李敬研究員為該論文的通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67131-7

制版人：十一

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