很多女性都經(jīng)歷過肚子特別“敏感”的困擾，比如腸易激綜合征帶來的腹痛和不適，而且比男性更常見?？茖W(xué)家一直不清楚為什么。

基于此，2025年12月18日，加州大學(xué)舊金山分校細(xì)胞與分子藥理學(xué)系Holly A. Ingraham研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志發(fā)表了“A cellular basis for heightened gut sensitivity in females”揭示了女性腸道敏感性增強(qiáng)的細(xì)胞基礎(chǔ)。

內(nèi)臟疼痛性疾?。ㄈ缒c易激綜合征）在女性中更為常見，其背后可能隱藏著一種雌激素調(diào)控的腸道“細(xì)胞對話”機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，腸道上皮中的兩類內(nèi)分泌細(xì)胞：分泌肽YY（PYY）的L細(xì)胞和釋放5-羥色胺（血清素）的腸嗜鉻（EC）細(xì)胞通過旁分泌方式相互作用，增強(qiáng)腸道敏感性。雌激素可上調(diào)L細(xì)胞上一種名為Olfr78的受體，該受體能被腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸（如乙酸鹽）激活，從而提升L細(xì)胞對乙酸鹽的敏感性并促進(jìn)PYY釋放。增多的PYY通過NPY1R受體作用于鄰近的EC細(xì)胞，刺激其釋放更多5-羥色胺，進(jìn)而激活黏膜感覺神經(jīng)，加劇內(nèi)臟疼痛。作者認(rèn)為，女性體內(nèi)雌激素的周期性波動，若與壓力、飲食等內(nèi)外因素疊加，可能過度放大這一局部神經(jīng)-內(nèi)分泌環(huán)路，導(dǎo)致病理性腸道高敏感。

圖一 雌激素會增強(qiáng)女性的內(nèi)臟敏感性

作者此前發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠的腸道黏膜感覺神經(jīng)在靜息狀態(tài)下就比雄性更活躍。為探究雌激素是否驅(qū)動這種性別差異，研究團(tuán)隊(duì)比較了雄性、正常雌性以及卵巢切除雌性小鼠離體腸黏膜中感覺神經(jīng)的反應(yīng)。結(jié)果顯示，機(jī)械刺激下，正常雌性小鼠的神經(jīng)反應(yīng)明顯更強(qiáng)，而卵巢切除后這一高敏感性顯著減弱。在另一組利用光遺傳技術(shù)激活感覺神經(jīng)的實(shí)驗(yàn)中，也觀察到類似現(xiàn)象：完整雌性小鼠僅需微弱光照即可引發(fā)強(qiáng)烈放電，而卵巢切除后則需要更強(qiáng)刺激。

行為學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了雌激素的作用：通過測量結(jié)直腸擴(kuò)張引發(fā)的內(nèi)臟運(yùn)動反應(yīng)（類似于臨床上評估腸易激綜合征疼痛的方法），發(fā)現(xiàn)卵巢切除雌性小鼠的疼痛反應(yīng)明顯降低；單次補(bǔ)充雌激素（苯甲酸雌二醇）可在6小時(shí)內(nèi)完全恢復(fù)其敏感性。有趣的是，原本反應(yīng)較弱的雄性小鼠在接受雌激素處理后，內(nèi)臟敏感性也顯著增強(qiáng)。

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這些結(jié)果表明，無論是體內(nèi)自然產(chǎn)生還是外源給予雌激素都能維持腸道處于高敏感狀態(tài)。此外，作者發(fā)現(xiàn)雌激素的主要受體ERα（由Esr1基因編碼）在結(jié)腸上皮中特異性富集，尤其在遠(yuǎn)端結(jié)腸（即內(nèi)臟痛覺最敏感的區(qū)域），提示該部位可能是雌激素調(diào)控腸道敏感性的關(guān)鍵靶區(qū)。

圖二 雌激素通過腸上皮ERα調(diào)控內(nèi)臟敏感性

為探究ERα在腸道中的作用，作者利用Vil1-Cre小鼠與Esr1fl/fl小鼠雜交在整個(gè)腸上皮中特異性敲除ERα。結(jié)果顯示，盡管小鼠的體重和進(jìn)食量未受影響，但結(jié)腸運(yùn)動加快、胃腸傳輸時(shí)間縮短，尤其在雌性中更為明顯，這與雌激素已知的抑制腸道蠕動作用相符。

更重要的是，ERα缺失顯著降低了雌性小鼠黏膜感覺神經(jīng)對機(jī)械刺激的敏感性。在內(nèi)臟疼痛行為測試中，突變雌鼠只有在更高結(jié)直腸擴(kuò)張壓力下才出現(xiàn)反應(yīng)，而對照組在較低壓力下就有明顯反應(yīng)；同時(shí)，它們的血液中5-羥色胺（血清素）水平也更低。尤為關(guān)鍵的是，即使給予外源雌激素，這些ERα缺失的雌鼠也無法提升內(nèi)臟敏感性，說明ERα是雌激素增強(qiáng)腸道痛覺所必需的。

令人意外的是，盡管腸嗜鉻（EC）細(xì)胞是驅(qū)動內(nèi)臟敏感性的關(guān)鍵細(xì)胞，ERα卻并不在其中表達(dá)。這也與EC細(xì)胞缺乏雌激素響應(yīng)基因、且數(shù)量在動情周期中保持穩(wěn)定的現(xiàn)象一致。相反，作者發(fā)現(xiàn)ERα幾乎完全定位于表達(dá)肽YY（PYY）和膽囊收縮素（CCK）的腸內(nèi)分泌細(xì)胞中，尤其是在遠(yuǎn)端結(jié)腸；而與GLP-1陽性細(xì)胞的共標(biāo)則非常有限。這一結(jié)果提示，雌激素可能通過調(diào)控PYY/CCK細(xì)胞，間接影響EC細(xì)胞功能和內(nèi)臟敏感性。

圖三 PYY1-36而非GLP-1在ERα信號下游發(fā)揮作用，促進(jìn)內(nèi)臟敏感性

鑒于雌激素受體ERα主要表達(dá)于L細(xì)胞，作者探究了雌激素是否通過促進(jìn)L細(xì)胞分泌PYY或GLP-1來增強(qiáng)內(nèi)臟疼痛。這兩種激素理論上可通過激活EC細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體，刺激5-羥色胺釋放。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在完整雌性小鼠中，雌激素處理6小時(shí)后，血液中PYY水平顯著升高，而GLP-1和CCK則無明顯變化。在卵巢切除或腸上皮特異性敲除ERα的雌鼠中，雌激素?zé)o法提升PYY水平，說明PYY釋放依賴于腸道ERα。

進(jìn)一步研究證實(shí)，EC細(xì)胞表達(dá)PYY受體NPY1R。當(dāng)在離體腸道-神經(jīng)樣本中加入PYY1-36后，原本低敏感的卵巢切除雌鼠對光刺激和機(jī)械刺激的神經(jīng)反應(yīng)顯著增強(qiáng)（表現(xiàn)為“反應(yīng)左移”）。值得注意的是，PYY1-36無法進(jìn)一步提高完整雌鼠已處于高位的敏感性，但能有效提升ERα敲除雌鼠、雄鼠以及卵巢切除雌鼠的內(nèi)臟痛覺反應(yīng)。相比之下，GLP-1在雌雄小鼠中均無此作用。

這些結(jié)果表明，雌激素通過ERα激活L細(xì)胞，釋放PYY1-36；后者作用于EC細(xì)胞，進(jìn)而放大黏膜感覺神經(jīng)信號，最終提升內(nèi)臟敏感性。PYY1-36足以在缺乏雌激素或腸道ERα的情況下，完全恢復(fù)腸道高敏感狀態(tài)，是該通路中的關(guān)鍵效應(yīng)分子。

圖四 雌激素增強(qiáng)L細(xì)胞對短鏈脂肪酸的感知，并激活一條強(qiáng)效的腸道疼痛通路

為驗(yàn)證PYY1-36是否通過5-羥色胺信號增強(qiáng)腸道神經(jīng)敏感性，作者在實(shí)驗(yàn)中聯(lián)合使用了PYY1-36和阿洛司瓊：臨床上用于治療女性腸易激綜合征的5-HT?受體拮抗劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿洛司瓊完全阻斷了PYY1-36在卵巢切除雌鼠離體腸道中引起的機(jī)械敏感化效應(yīng)；在活體實(shí)驗(yàn)中，提前給予阿洛司瓊也能有效抑制雌激素誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感。這表明，PYY1-36正是通過促進(jìn)5-羥色胺釋放、激活EC細(xì)胞-感覺神經(jīng)環(huán)路來加劇腸道疼痛。

為進(jìn)一步尋找雌激素在L細(xì)胞中的作用靶點(diǎn)，作者對經(jīng)雌激素或溶劑處理的卵巢切除雌鼠的L細(xì)胞進(jìn)行了分析。與EC細(xì)胞幾乎不受雌激素影響不同，L細(xì)胞中多個(gè)基因被顯著調(diào)控，尤其是已知的ERα靶基因，且上調(diào)基因遠(yuǎn)多于下調(diào)基因。雖然Cck表達(dá)也升高，但它無法像PYY那樣激活L細(xì)胞-EC細(xì)胞通路。

值得注意的是，短鏈脂肪酸受體Olfr78在雌激素處理后顯著上調(diào)，且僅在L細(xì)胞中表達(dá)增強(qiáng)（EC細(xì)胞無變化）。同時(shí)，上皮鈉通道亞基Scnn1g也被確認(rèn)為雌激素響應(yīng)基因。功能實(shí)驗(yàn)顯示：用雌二醇預(yù)處理結(jié)腸類器官6小時(shí)后，L細(xì)胞對細(xì)菌代謝物乙酸鹽（Olfr78的高親和力配體）的鈣反應(yīng)明顯增強(qiáng)。

綜上，雌激素不僅促進(jìn)PYY釋放，還通過上調(diào)L細(xì)胞中的Olfr78，增強(qiáng)其對腸道菌群代謝產(chǎn)物的感知能力，從而協(xié)同放大腸道敏感性，這一機(jī)制可能在女性內(nèi)臟疼痛高發(fā)中起關(guān)鍵作用。

總結(jié)

本研究闡明女性內(nèi)臟疼痛高發(fā)的分子與環(huán)路機(jī)制，并提出該生理通路在環(huán)境壓力下可能轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹牟±硇曰A(chǔ)，為性別特異性治療提供新靶點(diǎn)。

文章來源

DOI: 10.1126/science.adz1398

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