本綜述深入剖析ADC的分子與免疫驅(qū)動機(jī)制，以指導(dǎo)新型ADC藥物與聯(lián)合治療的臨床開發(fā)。

抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-Drug Conjugates, ADCs）的研發(fā)歷經(jīng)數(shù)十年科學(xué)探索與技術(shù)積累，其臨床應(yīng)用正日趨成熟。隨著ADC藥物在全球范圍內(nèi)獲批的適應(yīng)癥日益拓展，其應(yīng)用場景已從晚期后線逐步向前線推進(jìn)，并越來越多地與免疫檢查點抑制劑等療法成功整合，標(biāo)志著ADC技術(shù)已進(jìn)入一個關(guān)鍵的成熟與發(fā)展階段[1]。ADC核心設(shè)計理念是通過單克隆抗體將高活性的細(xì)胞毒性藥物精準(zhǔn)遞送至腫瘤細(xì)胞，然而，其臨床療效與安全性由一系列復(fù)雜的分子與免疫過程共同決定。從系統(tǒng)給藥開始，ADC的分子組分（抗體、載荷和連接子）便共同決定了其藥代動力學(xué)與生物分布：大部分給藥劑量并非富集于腫瘤，而是在正常組織中被代謝，導(dǎo)致載荷的非特異性釋放，這構(gòu)成了其劑量限制性毒性的主要根源。與此同時，ADC還通過多種機(jī)制與免疫系統(tǒng)深度互動，其誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）、抗體Fc段介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活以及載荷的旁觀者效應(yīng)等，共同介導(dǎo)了超越細(xì)胞毒直接殺傷的抗腫瘤免疫活性[2]。

近期，Nature Reviews Cancer雜志發(fā)表了一篇文獻(xiàn)綜述《Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody–drug conjugates in cancer treatment》，系統(tǒng)剖析了這些核心的分子與免疫學(xué)機(jī)制，旨在為新一代ADC藥物的理性設(shè)計與聯(lián)合治療策略的優(yōu)化，提供關(guān)鍵的理論框架與前瞻性洞見[3]。

圖1. ADC的分子結(jié)構(gòu)

ADC的分布與療效

▌藥代動力學(xué)

ADC的體內(nèi)分布雖遵循單克隆抗體的模式，但其藥代動力學(xué)行為受到抗體、連接子及細(xì)胞毒性載荷三者構(gòu)成的復(fù)雜分子特性的精細(xì)調(diào)控。其中，藥物抗體比（DAR）是關(guān)鍵參數(shù)，需在療效與因高DAR值引發(fā)的加速清除風(fēng)險間取得平衡；而連接子技術(shù)的進(jìn)步（如位點特異性偶聯(lián)與親水性連接子的應(yīng)用）則顯著提升了ADC的穩(wěn)定性與分布特性。在體內(nèi)，ADC依賴FcRn機(jī)制維持長效循環(huán)，為腫瘤靶向創(chuàng)造條件，但大部分劑量仍會分布于正常組織，并通過非特異性內(nèi)吞代謝，所釋放的細(xì)胞毒性載荷構(gòu)成劑量限制性毒性的主要來源。此外，ADC的Fc段與Fcγ受體的相互作用也影響其清除路徑與免疫細(xì)胞導(dǎo)向。最終，ADC通過增強(qiáng)的滲透性和滯留效應(yīng)（EPR）及抗原高親和力結(jié)合實現(xiàn)腫瘤富集，但其遞送效率受腫瘤血管特性與自身半衰期共同限定，瘤內(nèi)分布異質(zhì)性則成為決定其療效的最終關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖2. 組織和胞內(nèi)ADC藥代動力學(xué)

▌ADC在腫瘤中的分布

ADC在實體瘤中的療效深受其瘤內(nèi)分布特性的制約。藥物在瘤體內(nèi)常因“結(jié)合屏障”效應(yīng)而滯留于血管周圍，難以均勻滲透。增加抗體劑量雖可飽和近血管靶點以促進(jìn)深層擴(kuò)散，但其可行性受限于載荷的全身毒性——高活性載荷或高DAR值仍會迫使總劑量降低，從而削弱腫瘤暴露。因此，ADC的優(yōu)化核心在于協(xié)同提升抗體劑量與有效載荷的瘤內(nèi)遞送，而非單一參數(shù)的過度調(diào)整。相比之下，血液腫瘤因無實體瘤的滲透屏障，可在更低劑量下顯效。最終，成功的ADC設(shè)計必須精準(zhǔn)權(quán)衡抗體劑量、DAR及載荷效力，以最大化治療窗口。

▌ADC內(nèi)吞和胞內(nèi)裂解

ADC的最終療效取決于其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的精準(zhǔn)活化與有效載荷的成功遞送。該過程始于ADC與細(xì)胞表面靶抗原的高親和力結(jié)合，隨后通過內(nèi)化進(jìn)入內(nèi)體-溶酶體通路。在溶酶體中，連接子的化學(xué)特性是控制載荷釋放的關(guān)鍵：可裂解連接子可在特定環(huán)境下斷裂，釋放具有膜通透性的載藥，從而產(chǎn)生殺傷鄰近癌細(xì)胞的“旁觀者效應(yīng)”；而不可裂解連接子ADC藥物則需在溶酶體內(nèi)將抗體部分完全降解，通常生成不具備膜通透性的氨基酸殘基-載荷共價復(fù)合物。

內(nèi)吞效率與胞內(nèi)運輸路徑深刻影響此過程。多數(shù)ADC遵循受體的固有內(nèi)吞途徑，但部分抗體能主動調(diào)控此過程，通過加速內(nèi)化或促進(jìn)受體聚集以提升藥物攝取。進(jìn)入細(xì)胞后，ADC-受體復(fù)合物的命運受胞內(nèi)環(huán)境精密調(diào)控，可能被回運至細(xì)胞膜或轉(zhuǎn)運至溶酶體降解。

綜上，ADC的細(xì)胞毒性效力由靶標(biāo)結(jié)合、內(nèi)吞、胞內(nèi)運輸及連接子化學(xué)這一系列精密環(huán)節(jié)協(xié)同決定。其核心設(shè)計在于平衡連接子的胞內(nèi)切割效率與系統(tǒng)循環(huán)穩(wěn)定性，以確保藥物在靶點精準(zhǔn)釋放，同時避免全身暴露，從而實現(xiàn)最佳治療窗口。

▌旁觀者效應(yīng)和載荷分布

有效載荷的膜通透性是決定ADC療效與安全性的關(guān)鍵因素。具備良好膜通透性的載荷能在從靶細(xì)胞釋放后，進(jìn)一步擴(kuò)散并進(jìn)入鄰近的周邊細(xì)胞。然而，旁觀者效應(yīng)是一把雙刃劍：它在擴(kuò)大瘤內(nèi)殺傷范圍、克服抗原異質(zhì)性的同時，也帶來了脫靶毒性風(fēng)險。即便是非通透性載荷，亦會因在正常組織中滯留而引發(fā)毒性。除被動擴(kuò)散外，ADC的Fc段可通過介導(dǎo)免疫細(xì)胞的內(nèi)化及激活A(yù)DCC/ADCP等效應(yīng)，顯著增強(qiáng)抗腫瘤免疫并放大旁觀者殺傷，但同時也可能誘發(fā)免疫相關(guān)不良事件。因此，ADC的優(yōu)化是一項多維平衡藝術(shù)，需在載荷效力、DAR、Fc功能與連接子穩(wěn)定性間取得平衡，以期在臨床可行劑量下，同步實現(xiàn)最優(yōu)腫瘤殺傷與可控全身毒性。

ADC毒性

▌靶向毒性與非靶向毒性

ADC的毒性作用機(jī)制主要可分為靶向與非靶向兩類。盡管部分毒性為靶向毒性，由ADC與正常組織細(xì)胞的靶向結(jié)合引發(fā)（如HER2介導(dǎo)的心肌損傷、nectin-4相關(guān)的味覺障礙等），但絕大多數(shù)劑量限制性毒性實際上來自非靶向機(jī)制——超過99%的給藥ADC通過正常組織的非特異性內(nèi)吞被代謝，進(jìn)而導(dǎo)致釋放的細(xì)胞毒性載荷在正常組織中的蓄積與損傷。值得注意的是，攜帶同類有效載荷（如MMAE）的ADC，無論其靶向何種抗原，均呈現(xiàn)出高度一致的毒性特征，提示載荷性質(zhì)本身而非靶標(biāo)抗體是毒性作用的主要決定因素。這一發(fā)現(xiàn)揭示了ADC毒性的本質(zhì)：雖然靶向毒性需要關(guān)注，但制約臨床耐受性的主要因素是非靶向的載荷釋放。因此，ADC的優(yōu)化策略需關(guān)注兩方面：在靶點選擇上，應(yīng)優(yōu)先篩選在正常組織中表達(dá)正常而在組織細(xì)胞中低表達(dá)的靶點；在分子設(shè)計上，可借助雙特異性抗體等策略提升腫瘤選擇性，并通過平衡載荷效力、連接子穩(wěn)定性等參數(shù)，最終實現(xiàn)治療窗口的優(yōu)化。

圖3. ADC的毒性機(jī)制

▌ADC的非靶向毒性

ADC的非靶向毒性主要通過三種機(jī)制介導(dǎo)：首先，ADC分子的理化性質(zhì)直接影響其非特異性內(nèi)吞，高疏水性與正電荷會顯著增強(qiáng)正常組織對ADC的攝取，其中DAR是關(guān)鍵影響因素——高DAR值（如DAR=10）會導(dǎo)致ADC分子疏水性顯著增加；其次，抗體的Fc結(jié)構(gòu)域與Fcγ受體的相互作用，高表達(dá)FcγRs的正常細(xì)胞可能通過Fc介導(dǎo)的攝取而受到非靶向ADC毒性的影響，這解釋了為何肺泡巨噬細(xì)胞（介導(dǎo)間質(zhì)性肺病）和巨核細(xì)胞（介導(dǎo)血小板減少癥）會成為特定毒性的靶點，且該機(jī)制與靶抗原表達(dá)無關(guān)；第三，甘露糖受體（MR）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被發(fā)現(xiàn)是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞攝取ADC導(dǎo)致肝毒性的關(guān)鍵機(jī)制。針對這些機(jī)制，目前正在探索通過Fc工程改造（如突變、糖基化修飾）、優(yōu)化DAR及調(diào)控分子表面電荷等策略，來降低ADC的非靶向毒性。

▌ADC非靶向遞送：連接子的穩(wěn)定性和旁觀者效應(yīng)

ADC連接子的設(shè)計和穩(wěn)定性直接影響其療效與安全性的平衡。目前超過80%的獲批ADC采用可切割連接子，旨在利用其釋放親脂性載荷所產(chǎn)生的“旁觀者效應(yīng)”以攻克腫瘤異質(zhì)性。然而，連接子穩(wěn)定性不足將削弱其靶向遞送優(yōu)勢——藥物在腫瘤部位的相對濃度降低，且系統(tǒng)毒性同步增加，最終導(dǎo)致治療窗口收窄。為突破此瓶頸，當(dāng)前策略聚焦于三大方向：通過位點特異性偶聯(lián)技術(shù)提升產(chǎn)物均一性與藥代動力學(xué)特性；開發(fā)新型有效載荷（如蛋白降解劑、激酶抑制劑），在維持強(qiáng)效細(xì)胞殺傷的同時改善耐受性；以及運用有效載荷中和抗體，以主動清除循環(huán)系統(tǒng)中的游離毒素，以降低脫靶毒性。

總體而言，ADC的毒性特征主要取決于有效載荷特性，而與其靶向抗體關(guān)聯(lián)較弱。因此，通過優(yōu)化連接子設(shè)計、篩選新型載荷及偶聯(lián)工藝的革新，是擴(kuò)大ADC治療窗口的關(guān)鍵。

ADC的免疫調(diào)控

ADC除直接殺傷腫瘤細(xì)胞外，還具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，通過激活并串聯(lián)先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，建立系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫。當(dāng)ADC誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫原性死亡時，會釋放損傷相關(guān)分子模式（DAMP），后者可被樹突狀細(xì)胞（DC）、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞（APC）的模式識別受體（PRR）識別。此過程不僅啟動了先天性免疫——表現(xiàn)為促炎細(xì)胞因子的釋放及自然殺傷（NK）細(xì)胞的活化，更關(guān)鍵的是，它促使DC成熟并攝取腫瘤抗原，進(jìn)而遷移至淋巴結(jié)，將抗原呈遞給CD8+ T細(xì)胞，從而高效啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答，最終產(chǎn)生抗原特異性的細(xì)胞毒性T細(xì)胞及長效免疫記憶。

在這一連鎖反應(yīng)中，DC的功能至關(guān)重要，它構(gòu)成了連接先天性與適應(yīng)性免疫的核心橋梁。然而，在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）中，DC的成熟與功能常受抑制，成為限制ADC免疫療效的瓶頸。因此，解除TME對DC的抑制，是增強(qiáng)ADC免疫調(diào)節(jié)功能、提升其整體療效的關(guān)鍵策略。

圖4.免疫微環(huán)境中ADC與免疫系統(tǒng)的相互作用

▌ADC載荷介導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）

ADC的免疫調(diào)節(jié)作用源于其誘導(dǎo)的ICD過程。當(dāng)ADC攜帶的細(xì)胞毒性有效載荷（包括微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑等）殺傷腫瘤細(xì)胞時，會觸發(fā)細(xì)胞有序釋放鈣網(wǎng)蛋白、ATP和高遷移率族蛋白B1等損傷相關(guān)分子模式。這一過程通過三個關(guān)鍵步驟激活抗腫瘤免疫：鈣網(wǎng)蛋白易位至細(xì)胞膜發(fā)出"吞噬我"信號，ATP募集免疫細(xì)胞至腫瘤部位，高遷移率族蛋白B1則進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。

研究表明，ICD能顯著增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的浸潤與活化，并在臨床前模型中證實可產(chǎn)生持久抗腫瘤免疫記憶。值得注意的是，在CD8+T細(xì)胞缺陷的動物模型中，ADC療效顯著降低，印證了免疫調(diào)節(jié)在其作用機(jī)制中的關(guān)鍵地位。這些發(fā)現(xiàn)為ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，二者的協(xié)同作用有望通過互補(bǔ)機(jī)制進(jìn)一步提升抗腫瘤療效。

▌ADC載荷直接激活樹突狀細(xì)胞

細(xì)胞毒性有效載荷可不依賴于ICD，直接激活DC。微管蛋白抑制劑（如MMAE、DM1等）和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（如T-DXd）均被證實能直接誘導(dǎo)DC成熟，增強(qiáng)其抗原攝取能力并促進(jìn)其向腫瘤引流淋巴結(jié)遷移。其中微管解聚劑通過激活GEF-H1/RhoA信號通路發(fā)揮更強(qiáng)效的DC活化作用。這些經(jīng)ADC直接激活的DC與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，為ADC聯(lián)合治療方案提供了新的理論依據(jù)。

▌ADC抗體Fc結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)

ADC的Fc結(jié)構(gòu)域通過多重機(jī)制發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能：一方面通過介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP），直接激活NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞；另一方面通過Fcγ受體介導(dǎo)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）對ADC的內(nèi)吞，實現(xiàn)旁觀者腫瘤殺傷效應(yīng)。

▌免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISACs）激活先天免疫

ISACs通過靶向遞送模式識別受體激動劑（如TLR或STING激動劑），精準(zhǔn)激活腫瘤微環(huán)境內(nèi)的先天免疫應(yīng)答。其核心優(yōu)勢在于將免疫刺激活性局限于腫瘤部位，在增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞活化、促進(jìn)干擾素產(chǎn)生及啟動T細(xì)胞免疫的同時，顯著降低全身毒性。

▌ADC與免疫抑制劑的聯(lián)合治療

ADC與免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合治療已成為腫瘤治療的重要發(fā)展方向。這一策略的理論基礎(chǔ)在于：ADC通過誘導(dǎo)ICD、清除免疫抑制細(xì)胞及重塑腫瘤微環(huán)境，為ICI激活T細(xì)胞創(chuàng)造有利條件。目前恩諾單抗（enfortumab vedotin）聯(lián)合帕博利珠單抗（pembrolizumab）在尿路上皮癌中取得顯著臨床成功；乳腺癌領(lǐng)域，戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan）聯(lián)合帕博利珠單抗的III期試驗也顯示出顯著療效；其他ADC-ICI組合在不同癌種中呈現(xiàn)差異化的療效表現(xiàn)。未來發(fā)展方向包括開發(fā)新型免疫靶向ADC及優(yōu)化聯(lián)合策略，以實現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)的最大化。

總結(jié)

ADC憑借其獨特的分子設(shè)計，成功平衡了靶向遞送與高效殺傷。未來發(fā)展的核心在于三大突破方向：優(yōu)化腫瘤靶向特異性、精準(zhǔn)調(diào)控免疫激活通路、以及創(chuàng)新聯(lián)合治療策略。通過對作用機(jī)制的深度解析，并借助個性化設(shè)計與組合療法，ADC技術(shù)有望突破現(xiàn)有療效瓶頸，重塑癌癥治療的新格局。

參考文獻(xiàn)：

[1] Colombo R, Tarantino P, Rich J R, et al. The journey of antibody–drug conjugates: lessons learned from 40 years of development. Cancer Discov. 14, 2089–2108 (2024).

[2] Wei Q, Peijing Li, Teng Y, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody–drug conjugates in solid tumors. J. Hematol. Oncol. 17, 1 (2024).

[3] Alfred Z, Sara M. T, Paolo T, et al. Unveiling the molecular and immunological drivers of antibody-drug conjugates in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2025 Oct 2.

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