在20世紀(jì)中葉以前，藥物發(fā)現(xiàn)更像是一門(mén)“玄學(xué)”?？茖W(xué)家們依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)和運(yùn)氣，從天然產(chǎn)物中尋找能引起生理反應(yīng)的物質(zhì)。

但這種“只知其然，不知其所以然”的表型篩選效率極低。隨著受體理論的誕生和分子生物學(xué)的興起，我們才真正開(kāi)啟了靶點(diǎn)導(dǎo)向的理性設(shè)計(jì)時(shí)代。

今天，站在 AI 與大數(shù)據(jù)的潮頭，回看這五次技術(shù)迭代的歷程，我們能清晰地看到人類(lèi)是如何將偶然變成必然的。

一、藥物篩選技術(shù)的五次迭代

藥物篩選技術(shù)的發(fā)展并非線性遞增，而是經(jīng)歷了數(shù)次范式轉(zhuǎn)移。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)這一歷程可以清晰地劃分為五個(gè)階段，每一次迭代都是對(duì)前一代局限性的技術(shù)突破，也是人類(lèi)對(duì)生命化學(xué)本質(zhì)認(rèn)知邊界的拓展。

1、第一次迭代：低通量隨機(jī)篩選

在20世紀(jì)中葉以前，藥物發(fā)現(xiàn)很大程度上是一門(mén)依賴(lài)經(jīng)驗(yàn)和運(yùn)氣的“手工藝”。這一階段的特征是篩選通量極低，且往往缺乏明確的分子靶點(diǎn)?？茖W(xué)家們主要關(guān)注天然產(chǎn)物（植物提取物、微生物發(fā)酵液等），利用全動(dòng)物模型（如感染小鼠）或離體組織（如平滑肌條）進(jìn)行測(cè)試。

主要特征與局限：

?依賴(lài)表型：篩選依據(jù)是觀察到的生理效應(yīng)（如血壓下降、細(xì)菌死亡），而非分子層面的結(jié)合。這種“表型篩選”雖然能保證化合物在生物體內(nèi)的有效性，但往往難以闡明其具體作用機(jī)理（MoA），導(dǎo)致后續(xù)優(yōu)化困難。

?通量限制：由于依賴(lài)手工操作和生物活體，每天只能篩選幾個(gè)到幾十個(gè)化合物。

?資源限制：化合物來(lái)源局限于天然產(chǎn)物和已有的少量合成染料或化學(xué)品。

盡管效率低下，這一時(shí)期卻誕生了抗生素（如青霉素、鏈霉素）和許多經(jīng)典藥物（如阿司匹林、嗎啡），奠定了現(xiàn)代制藥工業(yè)的基礎(chǔ)。

2、第二次迭代：基于機(jī)理的低通量篩選

隨著20世紀(jì)60-70年代分子生物學(xué)和生物化學(xué)的興起，人類(lèi)開(kāi)始從分子水平理解疾病機(jī)制。受體理論的確立和酶學(xué)的發(fā)展，使得科學(xué)家能夠?qū)⑻囟ǖ牡鞍踪|(zhì)（如酶、受體、離子通道）分離出來(lái)作為藥物靶點(diǎn)。

范式轉(zhuǎn)變：

?靶點(diǎn)導(dǎo)向：篩選不再是漫無(wú)目的的隨機(jī)嘗試，而是針對(duì)特定的生物大分子進(jìn)行。例如，針對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）尋找高血壓藥物。

?理性設(shè)計(jì)萌芽：這一階段開(kāi)始出現(xiàn)基于底物或已知配體結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)思想，雖然篩選通量依然受限于手工操作（如放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)），但命中率較隨機(jī)篩選有了顯著提高。

受體理論的確立讓“靶點(diǎn)導(dǎo)向”成為了可能，篩選不再是漫無(wú)目的的隨機(jī)嘗試 。但在開(kāi)啟大規(guī)模篩選之前，一個(gè)更為核心的問(wèn)題擺在了科學(xué)家面前：在成千上萬(wàn)個(gè)潛在靶點(diǎn)中，究竟哪一個(gè)才值得我們投入巨大的資源？

此時(shí)，基于大數(shù)據(jù)的理性設(shè)計(jì)思想開(kāi)始超越單純的分子層面，延伸至戰(zhàn)略層面?，F(xiàn)代藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)在立項(xiàng)初期，往往會(huì)借助一些數(shù)據(jù)庫(kù)，如在摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)的全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)里來(lái)進(jìn)行一場(chǎng)“宏觀篩選”。

與實(shí)驗(yàn)室里的微觀篩選不同，這種基于商業(yè)與臨床數(shù)據(jù)的宏觀篩選，旨在規(guī)避擁擠的賽道和高風(fēng)險(xiǎn)靶點(diǎn)。通過(guò)分析摩熵?cái)?shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于特定靶點(diǎn)的全球管線分布、在研藥物的臨床階段流轉(zhuǎn)率以及競(jìng)品的專(zhuān)利布局，科學(xué)家們能夠在源頭識(shí)別出最具潛力的“藍(lán)?！卑悬c(diǎn)。這意味著，在我們的移液槍吸取第一滴試劑之前，大數(shù)據(jù)的力量已經(jīng)幫助我們排除了那些注定無(wú)法成藥的方向，讓后續(xù)的高通量篩選（HTS）擁有了更精準(zhǔn)的戰(zhàn)略錨點(diǎn)。

3、第三次迭代：基于機(jī)理的高通量隨機(jī)篩選（HTS）

20世紀(jì)80年代末至90年代，藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了工業(yè)化時(shí)代。自動(dòng)化液體處理工作站、高密度微孔板（96孔、384孔甚至1536孔板）以及靈敏的檢測(cè)技術(shù)（如熒光、發(fā)光）的引入，使得HTS成為可能。

技術(shù)爆發(fā)：

?規(guī)模爆炸：化合物庫(kù)的規(guī)模從幾千種迅速膨脹到成千上萬(wàn)種，大型制藥企業(yè)的實(shí)體庫(kù)通常包含100萬(wàn)至500萬(wàn)種化合物。

?工業(yè)化流程：篩選變成了一條流水線作業(yè)，機(jī)器人每天可以測(cè)試數(shù)萬(wàn)甚至十萬(wàn)個(gè)樣品。

?組合化學(xué)：為了喂飽HTS這頭“巨獸”，組合化學(xué)技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，能夠快速合成大量結(jié)構(gòu)多樣的化合物庫(kù)。

面臨的挑戰(zhàn)：

盡管HTS極大地?cái)U(kuò)展了搜索范圍，但也帶來(lái)了巨大的成本壓力。篩選100萬(wàn)個(gè)化合物需要消耗大量的試劑、靶點(diǎn)蛋白和時(shí)間。此外，HTS產(chǎn)生的數(shù)據(jù)雖然龐大，卻也混雜著大量的假陽(yáng)性（False Positives），例如某些化合物可能通過(guò)非特異性聚集或干擾檢測(cè)信號(hào)而顯色，被稱(chēng)為“頻繁擊中者”（Frequent Hitters）或“泛測(cè)定干擾化合物”（PAINS）。

4、第四次迭代：虛擬篩選(VS)與高通量篩選(HTS)的串聯(lián)與整合

為了解決HTS的“高投入、低產(chǎn)出”悖論，計(jì)算化學(xué)開(kāi)始走向舞臺(tái)中央。虛擬篩選（VS）作為一種計(jì)算過(guò)濾器，被引入到篩選流程的前端。

協(xié)同效應(yīng)：

?漏斗策略： 科學(xué)家不再將所有百萬(wàn)級(jí)實(shí)體化合物直接送入HTS，而是先利用計(jì)算機(jī)算法對(duì)億級(jí)虛擬庫(kù)進(jìn)行初篩，遴選出評(píng)分最高的100~10,000種化合物，再進(jìn)行實(shí)體驗(yàn)證。這種“干濕結(jié)合”的漏斗模式，顯著降低了實(shí)驗(yàn)成本，提高了篩選的命中率。

?互補(bǔ)性： 研究表明，VS和HTS往往能發(fā)現(xiàn)不同化學(xué)空間的活性分子，二者是互補(bǔ)而非替代關(guān)系。例如，在GSK-3β抑制劑的篩選中，VS發(fā)現(xiàn)了HTS遺漏的骨架，且命中率（12.9%）遠(yuǎn)高于HTS（0.55%）。

5、第五次迭代：基于大數(shù)據(jù)人工智能建模的藥物篩選與預(yù)測(cè)

這是當(dāng)前正在發(fā)生的革命。隨著數(shù)字化信息的爆發(fā)和深度學(xué)習(xí)技術(shù)的成熟，藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)入了大數(shù)據(jù)與人工智能時(shí)代。

核心特征：

?數(shù)據(jù)多模態(tài)：數(shù)據(jù)來(lái)源不再局限于化學(xué)結(jié)構(gòu)和活性數(shù)據(jù)，還包括科學(xué)文獻(xiàn)、專(zhuān)利、臨床數(shù)據(jù)、圖像（如細(xì)胞表型）、組學(xué)數(shù)據(jù)等非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。

?從篩選到生成：傳統(tǒng)的VS是從現(xiàn)有庫(kù)中“挑選”分子，而生成式AI能夠基于靶點(diǎn)特征“創(chuàng)造”全新的分子結(jié)構(gòu)，并預(yù)測(cè)其合成路徑和多維性質(zhì)（活性、ADMET、合成可行性）。

?全流程預(yù)測(cè)：AI不僅預(yù)測(cè)分子是否結(jié)合，還試圖預(yù)測(cè)分子在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)行為、在人體內(nèi)的代謝過(guò)程以及最終的臨床療效。

二、虛擬篩選面臨的新挑戰(zhàn)與機(jī)遇

虛擬篩選領(lǐng)域的大數(shù)據(jù)問(wèn)題，并非僅僅是數(shù)據(jù)量的增加，而是涉及數(shù)據(jù)的規(guī)模、多樣性、速度和價(jià)值的全方位挑戰(zhàn)。

1、庫(kù)規(guī)模的指數(shù)級(jí)爆炸

虛擬篩選的核心挑戰(zhàn)之一是處理呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)的化合物庫(kù)。

?早期階段：化合物庫(kù)主要由幾百種基于特定骨架的同系物組成，這僅僅是化學(xué)空間的一個(gè)微小角落。

?組合化學(xué)時(shí)代：隨著組合化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，通過(guò)不同模塊的排列組合，庫(kù)規(guī)模迅速擴(kuò)展到成千上萬(wàn)種。

?DNA編碼庫(kù)（DEL）時(shí)代：這是近年來(lái)最激動(dòng)人心的技術(shù)突破之一。通過(guò)將有機(jī)小分子與特定的DNA序列標(biāo)簽相連（類(lèi)似商品的條形碼），科學(xué)家們可以在一個(gè)試管中合成并篩選數(shù)十億甚至上千億種化合物 。DEL技術(shù)使得“百億級(jí)”篩選成為現(xiàn)實(shí)，其數(shù)據(jù)規(guī)模之大，使得傳統(tǒng)的計(jì)算方法面臨巨大的算力瓶頸。

此外，理論化學(xué)空間的探索更是無(wú)窮無(wú)盡。GDB-17數(shù)據(jù)庫(kù)列出了1664億個(gè)分子，這些分子最多包含17個(gè)重原子。如果考慮更大的分子量范圍，化學(xué)空間的大小可能超過(guò)(10^60)^2。面對(duì)如此龐大的數(shù)據(jù)海洋，簡(jiǎn)單的線性搜索算法已無(wú)法應(yīng)對(duì)。如果在100億個(gè)分子的庫(kù)中，每個(gè)分子的對(duì)接計(jì)算需要1秒鐘，那么篩選完整個(gè)庫(kù)需要超過(guò)300年。因此，如何從海量數(shù)據(jù)中快速、精準(zhǔn)地識(shí)別出有價(jià)值的信號(hào)，成為了VS技術(shù)的核心痛點(diǎn)。

2、數(shù)據(jù)的多樣性與復(fù)雜性

除了規(guī)模，數(shù)據(jù)的類(lèi)型也在發(fā)生質(zhì)變。

結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)：早期VS技術(shù)主要依賴(lài)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。

?基于配體：利用已知活性分子的結(jié)構(gòu)特征（如2D指紋圖譜、3D藥效團(tuán)、形狀相似性）去尋找類(lèi)似的分子。這就像是拿著一張嫌疑人的畫(huà)像去人群中找人，前提是你必須先知道“壞人”長(zhǎng)什么樣。

?基于靶標(biāo)：利用靶點(diǎn)蛋白的三維結(jié)構(gòu)（通常來(lái)自X射線晶體衍射或NMR），模擬小分子與蛋白的結(jié)合過(guò)程（分子對(duì)接）。這就像是拿著一把鑰匙去試開(kāi)一把鎖，前提是你必須有鎖的精確結(jié)構(gòu)。

?傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)：使用了支持向量機(jī)（SVM）、貝葉斯分類(lèi)器、隨機(jī)森林等算法，基于分子描述符（如分子量、LogP、氫鍵供體數(shù)等）建立預(yù)測(cè)模型。

非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)與深度學(xué)習(xí)：現(xiàn)代VS技術(shù)引入了深度學(xué)習(xí)（Deep Learning, DL）和高性能計(jì)算（HPC）。

?挖掘文獻(xiàn)寶藏：深度學(xué)習(xí)擅長(zhǎng)處理自然語(yǔ)言（NLP）和圖像。這使得它能夠挖掘科學(xué)論文、專(zhuān)利文獻(xiàn)等非結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中的隱藏模式。例如，通過(guò)分析數(shù)百萬(wàn)篇文獻(xiàn)中的化學(xué)反應(yīng)描述，AI可以學(xué)習(xí)到哪些反應(yīng)條件更容易成功，或者哪些結(jié)構(gòu)片段經(jīng)常出現(xiàn)在特定靶點(diǎn)的抑制劑中。

?動(dòng)態(tài)模擬與柔性對(duì)接：傳統(tǒng)的分子對(duì)接往往將蛋白視為剛性物體（僵硬的鎖）。但在真實(shí)生物體內(nèi)，蛋白是不斷運(yùn)動(dòng)的，存在“誘導(dǎo)契合”效應(yīng)。隨著HPC算力的提升，基于分子動(dòng)力學(xué)（Molecular Dynamics, MD）的VS技術(shù)逐漸成熟。這種方法能夠模擬蛋白的柔性變化，捕捉到瞬態(tài)的結(jié)合口袋，從而更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)結(jié)合親和力，減少漏篩。

3、數(shù)據(jù)生成的爆發(fā)

相關(guān)文獻(xiàn)指出，人類(lèi)數(shù)字化信息總量經(jīng)歷了多次爆發(fā)，從1986年的0.02 EB暴增到2007年的280 EB，其中69%的信息是在2000-2007年間產(chǎn)生的。在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，這種爆發(fā)體現(xiàn)為基因組測(cè)序數(shù)據(jù)的激增、高內(nèi)涵篩選（HCS）產(chǎn)生的海量圖像數(shù)據(jù)、以及DEL庫(kù)產(chǎn)生的測(cè)序讀數(shù)。這些數(shù)據(jù)為AI模型的訓(xùn)練提供了豐富的燃料，但也對(duì)數(shù)據(jù)清洗、存儲(chǔ)和處理能力提出了極高的要求。

三、虛擬篩選的戰(zhàn)術(shù)圖譜

面對(duì)大數(shù)據(jù)的挑戰(zhàn)和單一算法的局限性，科學(xué)家們并未坐以待斃，而是開(kāi)發(fā)出了一系列精妙的策略來(lái)提高篩選的成功率。這些策略的核心思想不再是尋找一個(gè)“完美”的算法，而是通過(guò)組合優(yōu)化、動(dòng)態(tài)反饋和實(shí)驗(yàn)整合，來(lái)逼近真實(shí)的生物活性。

1、基于共識(shí)的虛擬篩選

“三個(gè)臭皮匠，頂個(gè)諸葛亮。” 這句古老的諺語(yǔ)在藥物篩選中同樣適用。

虛擬篩選的本質(zhì)是預(yù)測(cè)配體與受體的相互作用。然而，沒(méi)有任何一種單一的算法（無(wú)論是AutoDock, Glide, Gold還是Surflex）能夠完美地模擬所有類(lèi)型的相互作用（靜電、范德華力、氫鍵、溶劑效應(yīng)、熵效應(yīng)等）。有些算法擅長(zhǎng)處理疏水作用，有些則對(duì)氫鍵更敏感。單一模型往往存在偏差。

為了彌補(bǔ)這一缺陷，共識(shí)評(píng)分策略應(yīng)運(yùn)而生。這種方法同時(shí)運(yùn)行多種不同的對(duì)接軟件或預(yù)測(cè)模型，然后綜合它們的結(jié)果。其基本假設(shè)是：真正的活性化合物應(yīng)該在 多種合理的模型中都表現(xiàn)良好，而假陽(yáng)性通常只在某一種特定的算法偏差下得分較高。

2、迭代式虛擬篩選

如果說(shuō)共識(shí)篩選是“集思廣益”，那么迭代篩選就是“小步快跑，快速糾錯(cuò)”。

傳統(tǒng)的線性篩選流程是：計(jì)算篩選 → 購(gòu)買(mǎi)/合成 → 實(shí)驗(yàn)測(cè)試 → 結(jié)束。而迭代篩選將這一過(guò)程變?yōu)橐粋€(gè)閉環(huán)。

工作流程：

（1）初始篩選：使用初步模型對(duì)庫(kù)進(jìn)行篩選，選取少量（如幾百個(gè)）化合物。

（2）實(shí)驗(yàn)反饋：對(duì)這批化合物進(jìn)行實(shí)體活性測(cè)試。

（3）模型更新：將實(shí)驗(yàn)結(jié)果（不僅包括活性數(shù)據(jù)，也包括非活性數(shù)據(jù)，即“負(fù)樣本”）立即反饋給計(jì)算模型。模型根據(jù)這些真實(shí)的反饋進(jìn)行“自適應(yīng)優(yōu)化”或重新訓(xùn)練（例如調(diào)整打分函數(shù)的權(quán)重，或訓(xùn)練一個(gè)新的機(jī)器學(xué)習(xí)分類(lèi)器）。

（4）循環(huán)迭代：利用更新后的模型進(jìn)行第二輪篩選，重復(fù)上述過(guò)程。

迭代虛擬篩選過(guò)程

這種方法的核心在于反饋循環(huán)。上一輪的“最佳”可能不是全局最優(yōu)，但它指明了進(jìn)化的方向。結(jié)合遺傳算法，這種方法能像生物進(jìn)化一樣，讓化合物結(jié)構(gòu)在計(jì)算機(jī)中不斷“變異”和“選擇”，最終進(jìn)化出高活性的苗頭化合物。這種方法特別適用于那些初始模型準(zhǔn)確度不高，或者靶點(diǎn)信息匱乏的項(xiàng)目。

3、虛擬篩選與HTS的深度整合：1+1 > 2

在當(dāng)今的藥物發(fā)現(xiàn)管線中，VS與HTS不再是競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，而是唇齒相依的戰(zhàn)友。將VS整合進(jìn)HTS流程，已成為必然趨勢(shì)，二者的結(jié)合能夠產(chǎn)生顯著的協(xié)同效應(yīng)。

經(jīng)典案例分析：諾華（Novartis）的回顧性分析——剔除假陽(yáng)性

?諾華團(tuán)隊(duì)對(duì)針對(duì)26個(gè)不同靶點(diǎn)（涵蓋激酶、GPCR、PPI等）的約50萬(wàn)個(gè)化合物的HTS歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行了深入挖掘。

?他們利用VS技術(shù)對(duì)HTS的陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)VS預(yù)測(cè)出的苗頭化合物（70%~90%）僅針對(duì)單一靶標(biāo)有效，具有很好的特異性。

?這意味著VS可以有效地幫助科學(xué)家識(shí)別并剔除那些在所有實(shí)驗(yàn)中都顯色的“頻繁擊中者”（Frequent Hitters，通常是干擾實(shí)驗(yàn)的假陽(yáng)性），從而凈化篩選結(jié)果，聚焦于真正的藥物前體。

四、結(jié)語(yǔ)

數(shù)據(jù)規(guī)模的指數(shù)級(jí)爆炸，既是挑戰(zhàn)，也是燃料 。深度學(xué)習(xí)與高性能計(jì)算的結(jié)合，讓我們得以模擬蛋白質(zhì)的“誘導(dǎo)契合”效應(yīng)，捕捉那些轉(zhuǎn)瞬即逝的結(jié)合口袋 。

未來(lái)，隨著生成式AI的進(jìn)一步滲透，藥物發(fā)現(xiàn)或許將徹底告別“試錯(cuò)”模式，走向真正的“理性設(shè)計(jì)”。但無(wú)論技術(shù)如何迭代，核心目標(biāo)從未改變：用更快的速度、更低的成本，找到那個(gè)能拯救生命的分子。