突觸黏附分子在塑造神經(jīng)回路和行為中起著關(guān)鍵作用，然而它們對傷害性信息處理的貢獻(xiàn)仍知之甚少。

2025年12月17日，東南大學(xué)謝維和顧鵬宇共同通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in Drosophila”的研究論文。該研究研究了突觸組織蛋白Neurexin如何調(diào)控果蠅幼蟲的機(jī)械性傷害感受。

通過遺傳學(xué)、行為學(xué)和回路水平分析，作者證明Neurexin的缺失會(huì)誘導(dǎo)機(jī)械性傷害感受敏化，這一過程依賴于食管下區(qū)中一群特定的中樞膽堿能神經(jīng)元。這些神經(jīng)元通過一個(gè)C4da-Goro回路驅(qū)動(dòng)敏化，其中Neurexin通過調(diào)節(jié)突觸前GABAB受體信號來控制傷害感受興奮性。作者的研究結(jié)果確立了Neurexin是傷害感受敏化的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，并揭示了一種用于調(diào)節(jié)傷害感受閾值的突觸機(jī)制，這對理解神經(jīng)發(fā)育障礙中的慢性疼痛和感覺回路功能障礙具有重要意義。

慢性疼痛是一種影響全球數(shù)百萬人的衰弱性疾病，其特點(diǎn)是持續(xù)的傷害性感受敏化和神經(jīng)回路的適應(yīng)不良可塑性。與作為保護(hù)性反應(yīng)的急性或短期疼痛不同，慢性疼痛源于外周和中樞傷害性感受通路的信號傳導(dǎo)失調(diào)，且通常對常規(guī)治療具有抵抗性。盡管在理解炎癥性和神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制方面已取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，但支配這種可塑性的突觸機(jī)制仍未完全闡明。闡明這些機(jī)制對于開發(fā)旨在恢復(fù)正常疼痛處理的靶向療法至關(guān)重要。

神經(jīng)連接蛋白（NRXs）是突觸前黏附分子，以其在突觸形成、神經(jīng)傳遞以及自閉癥譜系障礙和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙中的作用而廣為人知。在這些疾病中常觀察到感覺處理異常，包括疼痛敏感性改變，這提示NRX功能障礙與傷害性感受回路調(diào)控之間存在潛在聯(lián)系。然而，目前尚缺乏NRX參與疼痛調(diào)控的直接證據(jù)，其在感覺系統(tǒng)，特別是傷害性感受敏化中的確切功能仍有待探索。在果蠅中，NRX由單個(gè)基因編碼并產(chǎn)生一種主要蛋白質(zhì)亞型，這與脊椎動(dòng)物的α-NRX同源物通過可變剪接產(chǎn)生眾多亞型形成對比。在神經(jīng)元中，nrx缺失會(huì)導(dǎo)致突觸前和突觸后位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)異常、突觸小結(jié)數(shù)量改變、突觸傳遞受損，以及軸突分支形態(tài)和靶向缺陷。鑒于NRX在突觸組織和神經(jīng)遞質(zhì)受體運(yùn)輸中的核心作用，它們可能作為傷害性感受可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，連接突觸黏附與疼痛信號傳導(dǎo)。

模式機(jī)理圖（圖片源自Science Advances）

果蠅幼蟲傷害性感受系統(tǒng)已成為研究傷害性感受敏化保守機(jī)制的有力模型。該系統(tǒng)結(jié)合了卓越的遺傳可操作性和可量化的行為學(xué)指標(biāo)，能夠精確解析機(jī)械性和熱超敏反應(yīng)背后的分子與細(xì)胞通路。核心傷害性感受回路始于IV類樹突分支（C4da）神經(jīng)元，它們是覆蓋幼蟲整個(gè)體壁的多模式傷害性感受器。這些感覺神經(jīng)元通過一個(gè)復(fù)雜的中樞中間神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)（包括A08n、mCSI、DnB、Basin、Wave、DP-ilp7、Pr1、A00c和Goro）傳遞信息，該網(wǎng)絡(luò)處理和放大傷害性感受信號，然后匯聚到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（如SNa），以產(chǎn)生特征性的螺旋翻滾逃避反應(yīng)。近期研究揭示了該系統(tǒng)的額外復(fù)雜性，識別出調(diào)節(jié)傷害性感受處理的興奮性成分（如弦音器神經(jīng)元）和抑制性成分（包括下行DSK、TRH和SDG神經(jīng)元）。此外，特化回路（如SeIN128神經(jīng)元）介導(dǎo)了翻滾與爬行行為之間的轉(zhuǎn)換。這種全面的傷害性感受結(jié)構(gòu)，從外周檢測到中樞整合再到運(yùn)動(dòng)輸出，與脊椎動(dòng)物疼痛通路共享基本的組織原則。

本研究揭示了果蠅NRX在機(jī)械性傷害性感受敏化中的關(guān)鍵作用。作者證明nrx缺失會(huì)誘導(dǎo)依賴于中樞膽堿能神經(jīng)元的超敏反應(yīng)，并識別出介導(dǎo)此效應(yīng)的特定回路。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)NRX通過調(diào)節(jié)突觸前GABA_B受體運(yùn)輸來調(diào)控傷害性感受興奮性，從而為突觸黏附與傷害性感受可塑性之間提供了機(jī)制性聯(lián)系。作者的研究結(jié)果確立了NRX作為傷害性感受敏化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并為理解突觸失調(diào)如何導(dǎo)致慢性疼痛狀態(tài)提供了一個(gè)機(jī)制框架。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz9682