全球首個(gè)中外雙 Ⅲ 期研究均已公開發(fā)表的 DORA 類藥物達(dá)利雷生顯著改善睡眠指標(biāo)與日間功能，填補(bǔ)本土失眠治療循證空白。

失眠已成為全球重大公共衛(wèi)生問題，失眠障礙對(duì)患者及社會(huì)造成了沉重的負(fù)擔(dān)，因此亟須療效及安全性俱佳、濫用風(fēng)險(xiǎn)低、可及性好、可長(zhǎng)期使用、有效改善日間功能的非管制類創(chuàng)新機(jī)制促眠藥。

雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）的出現(xiàn)打破了這一困局，DORA 類藥物尤其針對(duì)失眠患者展現(xiàn)出良好的療效及安全性，可改善日間功能，且無(wú)明確的耐藥性、依賴性及濫用證據(jù)，其公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)顯著低于被列入《精神藥品品種目錄》的苯二氮類藥物和 γ?氨基丁酸（GABA）能「Z 類藥物」[1,2]。

而達(dá)利雷生作為 DORA 類藥物的代表性產(chǎn)品，歷經(jīng)十余年深耕積淀，構(gòu)建了從機(jī)制探索、劑量?jī)?yōu)化到全球多中心驗(yàn)證的完整循證證據(jù)鏈，其核心研發(fā)歷程關(guān)鍵時(shí)間軸如下[1-4]：

2016～2017 年

Ⅱ 期臨床研究完成劑量探索，初步證實(shí) 50 mg 劑量的安全性[5]

2018～2020 年

全球 Ⅲ 期核心研究 ( NCT03545191 / NCT03575104 ) 納入 1,854 例全球患者，完成 3 個(gè)月治療期及 6 個(gè)月長(zhǎng)期隨訪，奠定全球獲批基礎(chǔ)[3]

2022 年 1 月

首獲美國(guó) FDA 批準(zhǔn)上市[1]

2023 年 1 月—2024 年 3 月

中國(guó) Ⅲ 期研究（NCT06010693）完成 206 例中國(guó)患者入組及 1個(gè)月治療期研究，獲陽(yáng)性結(jié)果[4]

2025 年 6 月

NMPA 批準(zhǔn)上市[2]

就在今年 6 月，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）基于一項(xiàng)國(guó)內(nèi) Ⅲ 期研究的陽(yáng)性結(jié)果，批準(zhǔn)達(dá)利雷生上市。作為首個(gè)完成國(guó)內(nèi)外雙 Ⅲ 期研究且均取得積極結(jié)果的 DORA 類藥物，其在中外人群中的療效與安全性數(shù)據(jù)呈現(xiàn)高度一致性[3,4]。本篇我們解讀國(guó)內(nèi) Ⅲ 期 / 全球 Ⅲ 期兩項(xiàng)關(guān)鍵 Ⅲ 期臨床研究數(shù)據(jù)。

療效同源：全球與中國(guó)數(shù)據(jù)的一致性解析

首先，在研究設(shè)計(jì)方面，兩項(xiàng)研究均嚴(yán)格遵循 DSM-5 失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)，確保納入人群的病理特征統(tǒng)一，同時(shí)兼顧不同地區(qū)人群的基線差異，為種族普適性驗(yàn)證提供依據(jù)[3,4]。而且均采用「睡前按需給藥」的臨床實(shí)用方案，嚴(yán)格控制用藥依從性：給藥劑量、用藥時(shí)機(jī)、療程設(shè)計(jì)[3,4]。

表 1 全球與中國(guó) Ⅲ 期研究的設(shè)計(jì)對(duì)比[3,4,6]

兩項(xiàng)研究采用完全一致的終點(diǎn)體系，以多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）客觀指標(biāo)為核心，結(jié)合患者報(bào)告結(jié)局（PROs），從客觀生理數(shù)據(jù)與主觀感受雙重維度評(píng)估睡眠改善效果，確保結(jié)論的全面性與可靠性[3,4]。

從結(jié)果數(shù)據(jù)來(lái)看，達(dá)利雷生在全球多中心與中國(guó)人群研究中的療效趨勢(shì)也高度一致：無(wú)論全球還是中國(guó)人群，50 mg 劑量均能有效縮短入睡及覺醒時(shí)間、延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，且主觀睡眠相關(guān)指標(biāo)均呈現(xiàn)明確改善。

圖 1～2 全球與中國(guó) Ⅲ 期研究的主要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)[3,4]

圖 3～4 全球與中國(guó) Ⅲ 期研究的次要療效終點(diǎn)數(shù)據(jù)[3,4]

另外，在自我報(bào)告總睡眠時(shí)間（sTST）這一指標(biāo)上，全球多中心研究顯示，達(dá)利雷生 50 mg 組在治療第 1 個(gè)月時(shí) sTST 增加 22.1 分鐘（P < 0.0001），第 3 個(gè)月增加 19.8 分鐘（P < 0.0001）；25 mg 組第 1 個(gè)月增加 12.2 分鐘（P = 0.0013），第 3 個(gè)月增加 9.9 分鐘（P = 0.033），兩組的總睡眠時(shí)間均實(shí)現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的延長(zhǎng)。在中國(guó)人群研究中，50 mg 組的 sTST 增加了 16.8 分鐘（95% 置信區(qū)間：2.5～31.1，P = 0.021），同樣明確體現(xiàn)出臨床獲益[3,4]。

在明確達(dá)利雷生針對(duì)全球及中國(guó)人群的核心療效后，通過與同類雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）（比如萊博雷生、蘇沃雷生）的 Ⅲ 期研究數(shù)據(jù)橫向?qū)Ρ龋蛇M(jìn)一步凸顯其在療效維度的差異。

萊博雷生（SUNRISE 2 研究 LEM10 組）的海外 Ⅲ 期數(shù)據(jù)顯示，在 6 個(gè)月治療周期中，其主觀睡眠潛伏期（sSOL）較基線縮短 32.14 min（中位數(shù)從 55.71 min 降至 23.57 min，P < 0.0001），入睡后覺醒時(shí)間（sWASO）減少 41.95 min（均值從 136.83 min 降至 86.38 min，P = 0.0105），總睡眠時(shí)間（sTST）延長(zhǎng) 74.08 min（均值從 306.89 min 升至 379.25 min，P = 0.0004），長(zhǎng)期療效改善幅度較明顯，但目前暫無(wú)專門針對(duì)中國(guó)人群的 Ⅲ 期完整研究論文數(shù)據(jù)發(fā)布[7]。

蘇沃雷生的全球 Ⅲ 期數(shù)據(jù)（20/15 mg 劑量，治療 3 個(gè)月）中，入睡后覺醒時(shí)間（WASO）較安慰劑減少 48min（P < 0.0001），總睡眠時(shí)間（TST）延長(zhǎng) 78 min（P < 0.0001），兩項(xiàng)指標(biāo)改善顯著；但睡眠潛伏期（LPS）僅縮短 32 min，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。與萊博雷生類似，蘇沃雷生也暫無(wú)針對(duì)中國(guó)人群的大型 Ⅲ 期研究論文[8]。

綜上，達(dá)利雷生 50 mg 劑量可快速起效，首周即改善主觀睡眠時(shí)長(zhǎng)，且能顯著縮短入睡潛伏期（LPS）；作為唯一擁有中國(guó)人群 Ⅲ 期數(shù)據(jù)的 DORA 藥物，其種族適應(yīng)性也更明確[3,4]。

安全評(píng)估：國(guó)內(nèi)外研究體系結(jié)果一致

兩項(xiàng)研究的安全性評(píng)估體系完全一致，涵蓋不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）、撤藥反應(yīng)、反跳性失眠等核心維度，結(jié)果證實(shí)達(dá)利雷生在不同種族人群中安全性特征統(tǒng)一。

表 2 達(dá)利雷生 Ⅲ 期研究安全性核心數(shù)據(jù)[3,4,7,8]

此外，達(dá)利雷生 Ⅲ 期研究中總體及嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，嗜睡發(fā)生率 2%～4.9% 且多為輕度，現(xiàn)羅列達(dá)利雷生中國(guó) Ⅲ 期與其他 DORA 類藥物海外 Ⅲ 期安全性數(shù)據(jù)，僅供參考。

表 3 達(dá)利雷生與同類 DORA 藥物 Ⅲ 期研究安全數(shù)據(jù)表[3,4,6,7]

專家點(diǎn)評(píng)

馮媛 教授

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院精神心理科（睡眠醫(yī)學(xué)中心）副主任

主任醫(yī)師、神經(jīng)內(nèi)科博士

? 美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)訪問學(xué)者

? 2007 年起從事各類睡眠障礙的臨床診療，尤其是睡眠呼吸障礙的精準(zhǔn)診療；失眠障礙的藥物、CBTI 和神經(jīng)調(diào)控治療，另開設(shè)嗜睡及發(fā)作性睡病罕見病門診。參與撰寫和發(fā)表多個(gè)行業(yè)內(nèi)指南和專家共識(shí)；參與指導(dǎo)多個(gè)區(qū)域睡眠醫(yī)學(xué)中心的規(guī)劃、建設(shè)和運(yùn)營(yíng)。

? 承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家自然基金、省部級(jí)科研項(xiàng)目；以第一作者和通訊作者在美國(guó)呼吸與危重病雜志 ARJCCM、臨床睡眠醫(yī)學(xué)雜志 JCSM 等專業(yè)領(lǐng)域期刊上發(fā)表多篇高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文。擔(dān)任 Sleep，Sleep and Breathing，《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》、《四川精神衛(wèi)生》等雜志審稿專家或編委；《中國(guó)畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育》雜志、Sleep 中文版青年編委。

? 擔(dān)任中國(guó)睡眠研究會(huì)理事、繼續(xù)教育委員會(huì)和青委會(huì)常委；中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)神經(jīng)病學(xué)學(xué)組委員；中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)睡眠科學(xué)分會(huì)常委；中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠障礙康復(fù)專業(yè)委員會(huì)委員、青年副組長(zhǎng)；廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)分會(huì)副主任委員；廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員、秘書等多項(xiàng)學(xué)術(shù)職務(wù)。

點(diǎn)評(píng)內(nèi)容

達(dá)利雷生中國(guó) Ⅲ 期研究，針對(duì)中國(guó)人群的病理特征、遺傳背景、合并用藥情況進(jìn)行了針對(duì)性設(shè)計(jì)，證實(shí)達(dá)利雷生的療效與安全性在中國(guó)人群中與全球數(shù)據(jù)一致[3.4]，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院作為該研究的參與中心之一，也為研究推進(jìn)提供了重要的臨床實(shí)踐支持，總的來(lái)說，該項(xiàng)研究具如下臨床意義：

首次在中國(guó)人群中驗(yàn)證了達(dá)利雷生的療效與安全性與全球數(shù)據(jù)的一致性，從循證層面徹底消解了 「種族差異」對(duì)臨床用藥的不確定性顧慮，為藥物的本土應(yīng)用筑牢了科學(xué)根基；

呈現(xiàn)出中國(guó)患者的真實(shí)療效信號(hào) ——WASO 改善幅度與全球研究相比更顯著，這一差異化獲益或與中國(guó)人群基線失眠嚴(yán)重程度相對(duì)溫和、臨床用藥依從性更高的本土特征相關(guān)，體現(xiàn)了研究對(duì)中國(guó)患者群體特點(diǎn)的精準(zhǔn)適配；

明確了 50 mg 劑量對(duì)中國(guó)人群的適配性，為臨床針對(duì)不同患者的個(gè)體化用藥方案制定提供了直接、量化的循證依據(jù)。

期待這一研究為中國(guó)睡眠障礙患者帶來(lái)更適配本土人群的治療選擇，也將推動(dòng)國(guó)內(nèi)失眠診療向 「機(jī)制精準(zhǔn)化、用藥個(gè)體化」 的方向進(jìn)一步邁進(jìn)。

? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考

內(nèi)容策劃：劉敏

內(nèi)容審核：邵瀾媛

題圖來(lái)源：圖蟲創(chuàng)意

參考文獻(xiàn)

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本文轉(zhuǎn)載自丁香園神經(jīng)時(shí)間，原文標(biāo)題為《馮媛教授 | 循證同源，療效同質(zhì)：達(dá)利雷生國(guó)內(nèi)外 Ⅲ 期研究點(diǎn)亮中國(guó)失眠治療新路徑》