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奧瑞利珠單抗如何引領(lǐng)MS靶向治療新篇章？

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥性脫髓鞘疾病，常導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙。近年來，隨著對MS病理機(jī)制的深入理解，靶向B細(xì)胞的治療策略逐漸成為研究熱點(diǎn)。奧瑞利珠單抗作為一種選擇性靶向CD20+B細(xì)胞的重組人源化單抗，在MS治療中展現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性?；诖?，醫(yī)學(xué)界特邀中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院王玉鴿教授全面剖析奧瑞利珠單抗的作用機(jī)制及其在MS治療中的臨床應(yīng)用前景。

超越單一機(jī)制：奧瑞利珠單抗協(xié)同觸發(fā)MS患者多重免疫清除路徑

首先，王玉鴿教授指出，奧瑞利珠單抗能夠特異性靶向表達(dá)CD20的B細(xì)胞，并通過與CD20細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的特異表位結(jié)合發(fā)揮治療作用。CD20蛋白在B細(xì)胞發(fā)育過程中扮演關(guān)鍵角色，其表達(dá)涵蓋祖B細(xì)胞、前B細(xì)胞、過渡B細(xì)胞、初始B細(xì)胞、記憶B細(xì)胞以及漿母細(xì)胞等多個(gè)發(fā)育階段[1]。奧瑞利珠單抗通過與這些細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，啟動(dòng)多種生物學(xué)機(jī)制以耗竭CD20+B細(xì)胞。具體作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面[2,3]：

• 補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）：奧瑞利珠單抗與CD20結(jié)合后能夠激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），直接導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解；

• 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）：自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）等效應(yīng)細(xì)胞通過識(shí)別B細(xì)胞表面CD20結(jié)合的奧瑞利珠單抗，誘導(dǎo)免疫突觸形成并釋放細(xì)胞毒性顆粒，進(jìn)而介導(dǎo)B細(xì)胞裂解與死亡；

• 抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP）：巨噬細(xì)胞等專職吞噬細(xì)胞借助其表面表達(dá)的Fcγ受體（FcγR）識(shí)別奧瑞利珠單抗的Fc段，進(jìn)而吞噬并降解被抗體標(biāo)記的B細(xì)胞；

• 直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡：奧瑞利珠單抗還可通過交聯(lián)B細(xì)胞表面的CD20分子，激活胞內(nèi)凋亡信號通路，從而直接引發(fā)B細(xì)胞程序性死亡。

從機(jī)制到臨床：奧瑞利珠單抗在MS治療中的多維優(yōu)勢

奧瑞利珠單抗在RMS中的臨床研究

王玉鴿教授繼續(xù)分享到， 在復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化（RMS）患者中，奧瑞利珠單抗開展了名為OPERA I與OPERA II的兩項(xiàng)大型3期臨床試驗(yàn)[4]。這兩項(xiàng)研究均采用隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行分組設(shè)計(jì)，旨在比較奧瑞利珠單抗與干擾素β-1a（IFN β-1a）在RMS患者中的療效與安全性。研究共納入超過1600例RMS患者，并按1:1比例隨機(jī)分配接受奧瑞利珠單抗（600mg，每24周一次）或IFN β-1a（44μg，每周三次）治療。主要終點(diǎn)包括年復(fù)發(fā)率（ARR）、T1加權(quán)釓增強(qiáng)（Gd?）病灶數(shù)量以及T2病灶數(shù)量等。

結(jié)果顯示，治療96周后，奧瑞利珠單抗組在降低ARR方面顯著優(yōu)于IFN β-1a組。其中，OPERA I研究中奧瑞利珠單抗組的ARR較對照組降低46%，OPERA II研究中則降低47%。此外，奧瑞利珠單抗在減少Gd?病灶數(shù)量及T2病灶數(shù)量方面亦表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢。

奧瑞利珠單抗在PPMS中的臨床研究

除了RMS之外，奧瑞利珠單抗亦在原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）患者中開展了一項(xiàng)名為ORATORIO的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究[5]。該研究共納入732例PPMS患者，并按2:1的比例隨機(jī)分配至奧瑞利珠單抗組（600mg，每24周一次）或安慰劑組。研究結(jié)果顯示，奧瑞利珠單抗在PPMS患者中同樣具有顯著療效。與安慰劑相比，奧瑞利珠單抗治療可顯著降低患者的ARR，減少T2病灶數(shù)量，并有效延緩殘疾進(jìn)展。此外，該治療在改善患者生活質(zhì)量方面也呈現(xiàn)出積極趨勢。

奧瑞利珠單抗的起效速度和療效持續(xù)時(shí)間

奧瑞利珠單抗在治療MS中表現(xiàn)出起效迅速、療效持久的特點(diǎn)。研究顯示，治療首日即可見B細(xì)胞耗竭95%以上，治療2周幾乎完全耗竭。同時(shí)，奧瑞利珠單抗治療4周即可見MRI活動(dòng)顯著降低，新發(fā)T1 Gd+病灶數(shù)量和新發(fā)/擴(kuò)大T2病灶數(shù)量均明顯減少[6]。這些結(jié)果表明，奧瑞利珠單抗能夠快速有效地控制MS的病情進(jìn)展。在療效持續(xù)時(shí)間方面，奧瑞利珠單抗也表現(xiàn)出良好的穩(wěn)定性。長期隨訪研究顯示，奧瑞利珠單抗治療能夠持續(xù)降低MS患者的ARR和病灶數(shù)量，延緩殘疾進(jìn)展，并改善患者的生活質(zhì)量。

奧瑞利珠單抗的安全性和耐受性

奧瑞利珠單抗在臨床研究中展現(xiàn)出良好的安全性特征，其嚴(yán)重不良事件及導(dǎo)致停藥的不良事件發(fā)生率與對照藥物相當(dāng)。常見不良事件主要包括輸液相關(guān)反應(yīng)、鼻咽炎、上呼吸道感染及頭痛等，且多數(shù)為輕至中度，可通過預(yù)處理和緩慢輸注等措施降低風(fēng)險(xiǎn)[7]。

此外，針對育齡期女性及老年患者這兩個(gè)特殊人群，奧瑞利珠單抗的臨床應(yīng)用亦得到了充分研究與驗(yàn)證。育齡期女性作為MS的高發(fā)群體，其妊娠期用藥安全性備受關(guān)注。研究表明，與未經(jīng)治療的MS患者及普通人群相比，奧瑞利珠單抗不增加不良妊娠結(jié)局或新生兒風(fēng)險(xiǎn)。IV期MINORE研究證實(shí)，無論妊娠前或妊娠期間暴露于該藥物，均未引起新生兒B細(xì)胞耗竭，且臍帶血中藥物濃度極低[8]；IV期SOPRANINO研究進(jìn)一步顯示，哺乳期間用藥后母乳中藥量可忽略不計(jì)，新生兒B細(xì)胞水平維持正常[8]?；谝陨献C據(jù)，歐盟已更改說明書為奧瑞利珠單抗末次治療后4個(gè)月即可計(jì)劃妊娠，增強(qiáng)對圍妊娠期的保護(hù)力。在老年MS患者（≥50歲）中，考慮到其生理與免疫功能減退可能影響藥物反應(yīng)，研究顯示奧瑞利珠單抗作為高效疾病修正治療（DMT）之一，并未顯著增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)，且在該人群中表現(xiàn)出良好療效與安全性，為老年患者提供了可靠的治療選擇[9]。

小結(jié)

綜上所述，王玉鴿教授總結(jié)到，奧瑞利珠單抗作為高選擇性抗CD20單抗，通過多重機(jī)制高效清除B細(xì)胞，在MS治療中展現(xiàn)出快速、強(qiáng)效且持久的臨床優(yōu)勢。其在RMS和PPMS的Ⅲ期研究中均證實(shí)能顯著降低復(fù)發(fā)、延緩殘疾進(jìn)展，并具有起效迅速、療效持久的特征。安全性方面整體良好，在特殊人群中也積累了可靠證據(jù)。展望未來，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累和研究的深入，奧瑞利珠單抗有望為更廣泛的MS患者提供個(gè)體化治療選擇，推動(dòng)疾病管理向更精準(zhǔn)、更長效的方向發(fā)展，最終改善患者長期預(yù)后。

調(diào)研問題

參考文獻(xiàn)：

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[3] Magliozzi R, Howell OW, Reeves C, et al. A Gradient of neuronal loss and meningeal inflammation in multiple sclerosis. Ann Neurol. 2010 Oct;68(4):477-93.

[4] Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):221-234.

[5] MS Weber, et al. The Patient Impact of 10 Years of Ocrelizumab Treatment in Multiple Sclerosis: Long-Term Data from the Phase III OPERA and ORATORIO Studies. ECTRIMS 2023.

[6] Revie L, Jürjens A, Eveslage M, et al. Suboptimal B-cell depletion is associated with progression independent of relapse activity in multiple sclerosis patients treated with ocrelizumab. Mult Scler. 2025 Jun;31(7):813-820.

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[8] Riley Bove, et al. Placental and Breastmilk Transfer of Ocrelizumab from Women with Multiple Sclerosis to Infants and the Potential Impact on B-Cell Levels: Primary Analysis of the Prospective, Multicenter, Open-label, Phase IV Studies MINORE and SOPRANINO. AAN 2025

[9] van der Walt A, Strijbis EMM, Bridge F, et al. Advancing multiple sclerosis management in older adults. Nat Rev Neurol. 2025 Aug;21(8):432-448.

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