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文獻(xiàn)解讀 | 類器官在藥物毒性篩選中的應(yīng)用(上)

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前言

隨著監(jiān)管機(jī)構(gòu)對非動物性試驗(yàn)方法(NAMs)的關(guān)注和接納,類器官、器官芯片、人工智能和高通量篩選等體外試驗(yàn)方法越來越受到重視。

2025年11月12日,“類器官之父”Hans Clevers 教授、王代松博士等在 Nature 旗下綜述期刊Nature Reviews Drug Discovery(IF=101.8)上發(fā)表了題為:Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges的研究論文。該論文概述了當(dāng)前的生成和維持類器官的方法,考察了它們在疾病建模、藥物篩選和安全性評估方面的應(yīng)用,并考慮了監(jiān)管方面以及在藥物發(fā)現(xiàn)中更廣泛采用所面臨的挑戰(zhàn)。


本文選取其中關(guān)于類器官在安全性評估方面的進(jìn)展進(jìn)行概述,以饗讀者。

肝毒性

肝毒性是導(dǎo)致藥物淘汰、市場撤市及獲批后使用受限的主要原因。源自組織干細(xì)胞(TSCs)或多能干細(xì)胞(PS cells)的肝臟類器官為預(yù)測藥物性肝毒性提供了很好的研究平臺。

一項(xiàng)研究證明原代肝細(xì)胞分化的人類肝類器官(HM, HLOs)在功能成熟狀態(tài)下能夠復(fù)現(xiàn)曲格列酮(一種因肝毒性被撤市的抗糖尿病藥物)、對乙酰氨基酚(亦稱撲熱息痛,一種廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥)以及抗生素特拉氟沙星和左氧氟沙星的已知肝毒性效應(yīng),并且在臨床相關(guān)濃度下其敏感性高于二維肝細(xì)胞(2D MH)。

(doi: 10.1016/j.jhep.2019.06.030.)


另一項(xiàng)研究證明腫瘤干細(xì)胞來源的肝類器官在模擬藥物誘導(dǎo)的磷脂沉積癥(一種藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng))方面優(yōu)于傳統(tǒng)肝細(xì)胞癌來源的HepG2細(xì)胞。

(doi: 10.3390/ijms21082982)


PS細(xì)胞來源的HLOs也被用于建立大規(guī)?;衔锖Y選的高通量檢測體系。

(10.1053/j.gastro.2020.10.002)


此外,肝類器官(HLOs)能夠模擬多種與藥物誘導(dǎo)肝毒性相關(guān)表型,包括脂肪變性、纖維化和免疫反應(yīng)。TAK-875(一種曾用于治療2型糖尿病但因肝毒性而停用的G蛋白偶聯(lián)受體40(GPR40)激動劑)在肝類器官試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)高度一致。

(doi: 10.1186/s13619-022-00148-1.)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞類器官也被用于研究氯丙嗪誘導(dǎo)的膽管損傷,并證實(shí)該模型能有效模擬藥物誘導(dǎo)的膽道毒性。

(doi: 10.1186/s13287-024-03692-6.)

HLOs最近也被用于評估廣泛用于基因治療的AAV載體相關(guān)的肝毒性

(doi: 10.1016/j.omtm.2025.101467. )

腎毒性

目前人類多能干細(xì)胞來源的腎臟類器官雖仍缺乏若干關(guān)鍵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和腎小管濾過功能,但可模擬藥物誘導(dǎo)的急性腎損傷。這些類器官包含腎單位、集合管、腎間質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞,并能自組織形成類腎單位結(jié)構(gòu),包括足細(xì)胞、近端小管、亨利氏袢和遠(yuǎn)端小管。

研究證明腎類器官對順鉑和慶大霉素等腎毒性物質(zhì)的細(xì)胞凋亡反應(yīng)敏感,且腎損傷標(biāo)志物KIM1呈現(xiàn)劑量依賴性上調(diào),證實(shí)了其在腎毒性測試中的應(yīng)用價值。

(doi: 10.1038/ncomms9715;

doi: 10.1038/nbt.3392)





后續(xù)研究通過優(yōu)化腎臟類器官模型以更精準(zhǔn)模擬腎毒性反應(yīng):常規(guī)類器官和懸浮培養(yǎng)的微類器官已成功復(fù)現(xiàn)順鉑和多柔比星誘導(dǎo)的損傷

(doi: 10.1016/j.stem.2018.04.022;

10.1152/ajprenal.00597.2019)

而生物打印腎臟類器官則證明多柔比星和氨基糖苷類抗生素的腎毒性作用

(doi: 10.1242/dev.172361;

doi: 10.1038/s41563-020-00853-9)。


一種整合外周血單個核細(xì)胞(PBMCs)灌注的免疫活性血管化芯片式腎臟類器官系統(tǒng)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了免疫介導(dǎo)毒性的評估——例如靶向HLA-A2呈遞的WT1肽段的T細(xì)胞雙特異性抗體(TCB)可選擇性殺傷WT1表達(dá)細(xì)胞。

(doi: 10.1073/pnas.2305322120)


胃腸道毒性

最早一項(xiàng)研究采用人回腸組織干細(xì)胞來源的類器官模擬藥物性腹瀉,并對31種藥物進(jìn)行驗(yàn)證。該方法在預(yù)測藥物性腹瀉臨床發(fā)生率方面具有90%的準(zhǔn)確率。

(doi: 10.1016/j.tiv.2020.104928.)


后續(xù)研究利用組織干細(xì)胞來源的小腸和結(jié)腸類器官探索了胃腸道毒性的分子決定因素,深入解析了多柔比星和吉非替尼誘導(dǎo)副作用的作用機(jī)制。

(doi: 10.3390/ijms23031286;

doi: 10.3390/ijms23042213.)

研究人員開發(fā)出一種經(jīng)濟(jì)高效的腸道類器官培養(yǎng)方法,實(shí)現(xiàn)了小分子化合物的表型高通量篩選。通過該平臺,未分化的類器官能精準(zhǔn)區(qū)分具有細(xì)胞毒性或非細(xì)胞毒性的化合物。更有意思的是利用該平臺對人類、大鼠和犬類類器官的化合物反應(yīng)進(jìn)行比較時,發(fā)現(xiàn)化合物的物種特異性敏感性差異與臨床前研究結(jié)果高度吻合,充分證明了類器官在早期安全性評估中的應(yīng)用價值。

(doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106481)


腸道類器官平臺還被用于評估靶向蛋白生物制劑(如靶向細(xì)胞生物制劑TCBs)的“靶向腫瘤外效應(yīng)”,包括避免臨床前研究中出現(xiàn)的跨物種交叉反應(yīng)問題。通過補(bǔ)充免疫細(xì)胞的腸道類器官和腫瘤類器官模型證實(shí)腫瘤細(xì)胞殺傷劑(TCBs)具有組織特異性腫瘤外毒性,成功識別了傳統(tǒng)基于組織的模型(缺乏這些免疫成分)無法預(yù)測的臨床不良反應(yīng)。

( doi: 10.1038/s41551-023-01156-5)


研究人員還通過整合上皮類器官與自體組織駐留記憶(TRM)T細(xì)胞構(gòu)建了人類腸道免疫類器官,并將其用于研究癌癥患者中觀察到的TCBs誘導(dǎo)的腸道炎癥。

(doi: 10.1038/s41586-024-07791-5)


結(jié)語

本期先梳理類器官用于評估肝毒性、腎毒性和胃腸道毒性這三部分,下一期繼續(xù)梳理類器官用于評估神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性和在臨床前安全性評價中的應(yīng)用。

參考文獻(xiàn):

  1. Wang, D., Villenave, R., Stokar-Regenscheit, N. et al. Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y

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