近日，溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Non-α-biased IL-2 enhances both intratumoral and subcutaneous CpG/α-OX40 therapy, unleashing systemic antitumor immunity in mice”，本研究提出了一種聯(lián)合療法，這種聯(lián)合療法顯著抑制了 4T1 模型中原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)，并減少了肺轉(zhuǎn)移。皮下給藥使 55%（5/9）的 CT26 腫瘤荷瘤小鼠的腫瘤完全消退，并賦予了持久的腫瘤特異性記憶。從機(jī)制上講，該治療增強(qiáng)了 CD8+T 細(xì)胞的活化、代謝重編程和 IFN-γ 的產(chǎn)生，同時(shí)抑制了 MDSC 的擴(kuò)增和免疫抑制功能。

“免疫冷”腫瘤：挑戰(zhàn)與重編程策略

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癌癥免疫療法通過利用宿主免疫系統(tǒng)來清除腫瘤，從而徹底改變了惡性腫瘤的治療方式，然而，仍有相當(dāng)一部分癌癥——被稱為“免疫冷”腫瘤——由于其高度免疫抑制的微環(huán)境而對(duì)這些干預(yù)措施具有抗性。這些腫瘤的特征是細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)稀少、致密的基質(zhì)屏障以及免疫抑制細(xì)胞群占主導(dǎo)地位。MDSCs 通過多種機(jī)制在促進(jìn)免疫逃逸方面發(fā)揮著核心作用：它們通過精氨酸酶-1 和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶抑制 T 細(xì)胞活化，通過細(xì)胞因子分泌促進(jìn) Tregs 擴(kuò)增，并通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）驅(qū)動(dòng)的血管生成建立缺氧微環(huán)境。這種微環(huán)境抗性構(gòu)成了巨大的挑戰(zhàn)，需要?jiǎng)?chuàng)新策略將這些免疫荒漠重新編程為免疫活躍的區(qū)域。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移

02

此前，以相同劑量（50 微克 CpG 加 15 微克α-OX40）對(duì)腫瘤內(nèi)施用 CpG/α-OX40 未能抑制 4T1 腫瘤生長(zhǎng)，原因是免疫激活不足。在此，研究人員測(cè)試了將 CpG/α-OX40 與非α偏向性 IL-2（7.5 微克）聯(lián)合使用能否克服這一局限，并通過皮下給藥實(shí)現(xiàn)全身療效。

在單側(cè) 4T1 皮下腫瘤模型中，小鼠接受 PBS、IL-2 單獨(dú)治療、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 聯(lián)合治療，給藥部位遠(yuǎn)離腫瘤。CpG/α-OX40/IL-2 聯(lián)合療法顯著抑制了原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)，腫瘤體積較 PBS 組減少了 70% 以上。肺轉(zhuǎn)移分析顯示，聯(lián)合治療組的轉(zhuǎn)移病灶顯著減少，肺轉(zhuǎn)移指數(shù)低于對(duì)照組和 IL-2 組。值得注意的是，IL-2 單藥治療增加了小轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量，這突顯了聯(lián)合治療的必要性。安全性評(píng)估證實(shí)，未出現(xiàn)明顯的體重減輕或毛細(xì)血管滲漏綜合征的跡象，這表明這種聯(lián)合療法具有良好的安全性。

皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可抑制 4T1 乳腺癌腫瘤生長(zhǎng)及肺轉(zhuǎn)移

CpG/α-OX40/IL-2 抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)腫瘤特異性免疫

03

為了在臨床相關(guān)環(huán)境中進(jìn)一步評(píng)估皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的治療潛力，研究人員采用了術(shù)后 4T1 轉(zhuǎn)移模型。在切除原發(fā)腫瘤后，將小鼠分別用 PBS、IL-2 單獨(dú)、CpG/α-OX40 或 CpG/α-OX40/IL-2 聯(lián)合療法進(jìn)行治療。CpG/α-OX40 以及 CpG/α-OX40/IL-2 聯(lián)合療法均使肺轉(zhuǎn)移病灶減少了 80% 以上，而單獨(dú)使用 IL-2 則無明顯益處。這些結(jié)果表明，CpG/α-OX40/IL-2 聯(lián)合療法能夠預(yù)防術(shù)后轉(zhuǎn)移，這是癌癥治療中的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。

為評(píng)估抗原特異性記憶，研究人員給荷 CT26 結(jié)腸癌的小鼠皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2。該組合使 55%的小鼠腫瘤完全消退，并將中位生存期從 PBS 組的 28 天延長(zhǎng)至超過 150 天。腫瘤再攻擊實(shí)驗(yàn)證實(shí)了持久的 CT26 特異性免疫，在再攻擊后 30 天未觀察到復(fù)發(fā)。這些發(fā)現(xiàn)表明，皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 可誘導(dǎo)強(qiáng)大的腫瘤特異性免疫。

研究意義

04

這些研究發(fā)現(xiàn)為評(píng)估晚期或難以觸及腫瘤患者皮下注射 CpG/α-OX40/IL-2 的臨床試驗(yàn)鋪平了道路，有可能將癌癥免疫治療的范圍擴(kuò)大到此前無法治療的人群。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012336

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