2026第五屆長(zhǎng)三角單細(xì)胞論壇

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院王潔&白樺團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）發(fā)表一項(xiàng)重磅研究揭示了LCN2（脂質(zhì)運(yùn)載蛋白-2）在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的關(guān)鍵作用：肺癌細(xì)胞通過(guò)分泌LCN2蛋白與大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)生相互作用，形成正反饋循環(huán)，加速腦轉(zhuǎn)移進(jìn)程。這一發(fā)現(xiàn)不僅解釋了為何超過(guò)半數(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，還提供了通過(guò)阻斷LCN2相關(guān)信號(hào)通路治療腦轉(zhuǎn)移的新策略。

研究背景：肺癌腦轉(zhuǎn)移的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)

腦部是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位之一。在非小細(xì)胞肺癌各個(gè)病理類型中，腺癌的腦轉(zhuǎn)移率高于鱗癌。一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，患者不僅面臨嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，治療選擇也非常有限。

血腦屏障的存在使大多數(shù)化療藥物和靶向藥物難以在腦內(nèi)達(dá)到有效濃度，讓腦轉(zhuǎn)移成為肺癌治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。傳統(tǒng)的放射治療雖有一定效果，但常導(dǎo)致認(rèn)知功能下降等嚴(yán)重副作用，影響患者生活質(zhì)量。

核心發(fā)現(xiàn)：LCN2分子腦轉(zhuǎn)移的助推器

LCN2在腦轉(zhuǎn)移瘤中過(guò)度表達(dá)，并且與肺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比肺癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶的基因表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)LCN2在腦轉(zhuǎn)移灶中顯著上調(diào)。臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步證實(shí)，LCN2高表達(dá)的肺癌患者預(yù)后明顯較差。

在機(jī)制上，腫瘤細(xì)胞分泌的LCN2與腦內(nèi)的星形膠質(zhì)細(xì)胞上的受體SLC22A17結(jié)合，激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化并分泌趨化因子，進(jìn)而招募巨噬細(xì)胞聚集。

這些被招募的巨噬細(xì)胞又分泌IL-1β，進(jìn)一步刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)更多的LCN2，形成一個(gè)惡性正反饋循環(huán)，加速腦轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。

LCN2促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，但不影響腫瘤細(xì)胞穿越血腦屏障

LCN2通過(guò)促進(jìn)血管生成，助力肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生

機(jī)制解析：LCN2的雙重作用機(jī)制

LCN2增強(qiáng)了癌細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用

除了調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，LCN2還能直接作用于腫瘤自身。研究發(fā)現(xiàn)，LCN2可與腫瘤細(xì)胞上的SLC22A17受體結(jié)合，激活JAK2/STAT3信號(hào)通路，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A的表達(dá)和釋放，從而增強(qiáng)腫瘤的新血管生成。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，LCN2通過(guò)促進(jìn)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)，造成脂肪細(xì)胞和肌肉組織鐵死亡，這可能是導(dǎo)致癌癥惡液質(zhì)的原因之一。在肺癌惡液質(zhì)病人和小鼠模型中，機(jī)體都高表達(dá)LCN2，并與疾病進(jìn)展顯著相關(guān)。

LCN2通過(guò)介入JAK2/STAT3信號(hào)通路來(lái)激活星形膠質(zhì)細(xì)胞

精準(zhǔn)治療：靶向LCN2新策略

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)試了多種靶向治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3抑制劑SH4-54能顯著抑制腦轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與IL-1受體拮抗劑anakinra聯(lián)合使用。

此外，抗VEGF抗體貝伐珠單抗也能有效抑制LCN2驅(qū)動(dòng)的腫瘤血管生成，而抑制鐵死亡也能有效緩解惡液質(zhì)癥狀。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)anakinra僅在預(yù)防性給藥時(shí)能抑制腦轉(zhuǎn)移形成，而對(duì)已形成的轉(zhuǎn)移瘤效果有限，這提示治療時(shí)機(jī)選擇的重要性。

研究意義與未來(lái)展望

該研究表明LCN2不僅是肺癌腦轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子，也是一個(gè)潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。針對(duì)LCN2信號(hào)通路的治療策略，為肺癌腦轉(zhuǎn)移患者帶來(lái)了新的希望。

隨著更多針對(duì)LCN2通路的藥物進(jìn)入臨床研究，肺癌腦轉(zhuǎn)移這一難題有望得到更好的解決。未來(lái)研究方向包括開發(fā)更具血腦屏障穿透性的LCN2靶向藥物，以及探索這些藥物與現(xiàn)有療法的聯(lián)合使用策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02514-2

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