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達利雷生國際化獲批背后的循證之路。

■本文要點：

1.循證基礎(chǔ)扎實：國內(nèi)外Ⅲ期研究、真實世界數(shù)據(jù)證實其可顯著改善睡眠指標(biāo)與日間功能，短期1周顯效、長期療效穩(wěn)定。

2.特殊人群優(yōu)選：圍絕經(jīng)期女性、阻塞性睡眠呼吸暫停、老年夜尿癥患者等特殊人群同樣獲益，且安全性優(yōu)異。

3.臨床權(quán)威指引：國內(nèi)外指南Ⅰ級/強推薦，獲FDA、EMA、NMPA等多地獲批的失眠治療藥物，奠定失眠一線治療地位。

食欲素系統(tǒng)異常激活引發(fā)的“過度覺醒”是失眠的核心病理生理機制，為靶向治療提供了理論依據(jù)。雙重食欲素受體拮抗劑（DORA）可阻斷食欲素A/B與食欲素受體1（OX1R）、受體2（OX2R）的結(jié)合，從源頭抑制過度覺醒，誘導(dǎo)生理性睡眠[1]。其中，達利雷生依托全球多個臨床研究證據(jù)，成為目前唯一*（截至2025年12月30日）經(jīng)美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）等獲批的失眠治療藥物。本文擬梳理全球試驗證據(jù)，探尋其國際化獲批的循證路徑。

國內(nèi)外循證證據(jù)：多維度驗證療效與安全性

全球Ⅲ期數(shù)據(jù)：奠定獲批基礎(chǔ)

多項Ⅲ期研究為達利雷生的全球獲批提供了堅實支撐。以NCT03545191研究為例，結(jié)果顯示達利雷生50mg劑量組治療1個月后，入睡后覺醒時間（WASO）減少29.0 分鐘，顯著優(yōu)于安慰劑的6.2分鐘；治療3個月后，WASO減少至29.4分鐘，且持續(xù)睡眠潛伏期（LPS）、自我報告總睡眠（sTST）及日間功能的改善與安慰劑相比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[2-3]。

后續(xù)的拓展研究（NCT03679884）則為達利雷生的長期用藥療效和安全性提供了支持，研究結(jié)果顯示患者接受達利雷生治療1年可持續(xù)改善患者夜間睡眠和日間功能，且耐受性良好[2,4]。

國內(nèi)Ⅲ期數(shù)據(jù)：貼合中國人群的療效與安全性展示

NMPA的獲批基于全球及中國Ⅲ期臨床研究（NCT06010693）的陽性結(jié)果，其中，中國Ⅲ期研究數(shù)據(jù)顯示，達利雷生50mg治療1個月末，WASO顯著減少約35分鐘；LPS縮短約36分鐘，睡眠效率（SE）明顯提高；sTST延長50余分鐘，且該效應(yīng)在治療第一周即顯著顯現(xiàn)；患者失眠嚴(yán)重程度指數(shù)（ISI）分值顯著下降。安全性方面，達利雷生治療組與安慰劑組不良事件總發(fā)生率相當(dāng)，所有治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（TEAE）均為輕中度，且多數(shù)與研究治療無關(guān)[5]。

長期及特殊人群應(yīng)用：覆蓋持續(xù)、多元治療需求

真實世界研究，探索長期獲益

真實世界數(shù)據(jù)同樣亮眼，使用達利雷生30天以上的患者中，78.7%報告白天癥狀改善，近三分之一患者的日間癥狀幾乎或完全緩解。此外，總睡眠時間（TST）、睡眠起始潛伏期（SOL）、WASO和SE這些主觀睡眠指標(biāo)均有統(tǒng)計學(xué)意義上的顯著改善。包括TST從6小時增加至6.9小時，SOL從58.8分鐘縮短至34.9分鐘，WASO從42.8分鐘降低至11.3分鐘，SE從79.3%提升至89.8%。研究期間未發(fā)現(xiàn)顯著不良事件[6]。

一項納入102例患者的前瞻性觀察性研究顯示，達利雷生治療12個月后，患者睡眠相關(guān)指標(biāo)較基線均顯著改善（均 P<0.01）：WASO從93.8±10.3分鐘降至62.1±9.9分鐘，LPS從 62.8±9.3分鐘降至33.5±8.7分鐘，TST從321.0±20.5分鐘提升至 403.6±21.4分鐘，sTST從310.1±23.7分鐘增至388.2±24.0分鐘。生活質(zhì)量方面，歐洲五維健康量表（EQ-5D）指數(shù)改善22%，健康相關(guān)生活質(zhì)量（HrQoL）顯著提高，從61.3±12.6分升至74.5±17.4分（P<0.01）[7]。

另一項2年自然隨訪研究進一步發(fā)現(xiàn)，達利雷生治療起始后的前3個月，ISI、情緒調(diào)節(jié)困難量表（DERS）、睡眠信念與態(tài)度量表（DBAS）、睡眠前覺醒量表（PSAS）顯著降低，且改善效果穩(wěn)定維持可達24個月[8]。

特殊人群數(shù)據(jù)，滿足多元需求

達利雷生的全球獲批不僅依賴于普通人群的證據(jù)，其在特殊人群中的優(yōu)異表現(xiàn)進一步拓寬了臨床應(yīng)用場景。針對圍絕經(jīng)期女性這一失眠高發(fā)群體，NCT03545191研究事后分析顯示，達利雷生50mg治療3個月后，患者WASO減少42.9分鐘，LPS縮短34.2分鐘，sTST增加75.3分鐘，失眠日間癥狀和影響問卷（IDSIQ）評分顯著降低，有效改善該人群的睡眠問題[9]。

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）也是常見的睡眠障礙之一，一項Ⅲ期臨床試驗的事后亞組分析顯示，50mg達利雷生治療1個月和3個月后，WASO分別減少37.7分鐘與35.4分鐘；LPS也分別縮短31.0分鐘和36.9分鐘；sTST則分別增加49.9分鐘與69.4分鐘。研究中未發(fā)現(xiàn)安全性問題及劑量依賴性證據(jù)[10]。另外兩項針對輕中度OSA[11]（呼吸暫停低通氣指數(shù)[AHI]5~30次/小時；NCT03765294）以及嚴(yán)重OSA[12]（AHI≥30次/小時；NCT05458193）患者的Ⅰ期研究顯示，50mg達利雷生不會增加呼吸暫停/呼吸淺慢事件頻率，或?qū)е卵躏柡投认陆?。以上研究?shù)據(jù)共同提示達利雷生在OSA人群中具有良好的應(yīng)用前景。

對于≥55歲的老年夜尿癥患者，雙盲交叉研究證實，達利雷生不僅能延長sTST 56.6分鐘，顯著降低ISI分?jǐn)?shù)，改善睡眠深度和IDSIQ評分。更重要的是，其還可減少夜間排尿次數(shù)、延長首次夜尿時間31分鐘，同時規(guī)避了老年人群高發(fā)的跌倒、尿失禁等風(fēng)險，為老年失眠患者提供了安全有效的治療選擇[13]。

權(quán)威指南推薦：奠定臨床一線治療地位

達利雷生的全球獲批地位與其在權(quán)威臨床指南中的高等級推薦形成呼應(yīng)，進一步確立了其在失眠治療中的一線地位。

• 《中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）》和2025年《中國失眠障礙診斷和治療指南（第2 版）》中指出，達利雷生可改善成人失眠患者的夜間睡眠和日間功能，具有良好安全性（Ⅰ級/強推薦，A級證據(jù)）[14-15]；

• 《2023歐洲失眠指南：失眠診斷和治療更新版》建議，達利雷生作為目前歐洲唯一獲批的DORA，推薦用于失眠的短期（3個月）和長期治療（A級推薦）[15]；

• 《2023 NICE技術(shù)評價指南》推薦達利雷生治療慢性失眠，將達利雷生定位為長期失眠的一線治療[17]。

結(jié)語

達利雷生作為全球多地獲批的DORA類藥物，其國際化獲批地位源于靶向“過度覺醒”的創(chuàng)新作用機制、跨人群一致的療效證據(jù)及優(yōu)異的安全性特征。未來，隨著真實世界應(yīng)用數(shù)據(jù)的持續(xù)積累，達利雷生在更廣泛人群中的治療價值將進一步明確，為失眠患者帶來更優(yōu)質(zhì)的治療選擇。

專家點評

達利雷生的全球獲批與指南高等級推薦，標(biāo)志著失眠治療進入精準(zhǔn)靶向新時代。其循證證據(jù)體系全面且扎實，從全球Ⅲ期研究到真實世界數(shù)據(jù)，從短期起效到2年療效穩(wěn)定，再到特殊人群的針對性獲益，充分驗證了其療效的一致性與廣泛性。中國Ⅲ期研究數(shù)據(jù)貼合本土人群需求，顯示其臨床適用性。中外權(quán)威指南的聯(lián)合推薦，為臨床規(guī)范化應(yīng)用提供了有力支撐。臨床實踐中，達利雷生將為慢性失眠患者提供“快速起效、長期安全”的優(yōu)質(zhì)治療選擇，推動失眠治療從對癥控制向精準(zhǔn)管理轉(zhuǎn)型。

專家簡介

宿長軍 教授

西安市人民醫(yī)院

• 西安市人民醫(yī)院（西安第四醫(yī)院）腦科病院，副院長
  

• 原空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會常委
  

• 中國醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員
  

• 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠學(xué)組顧問
  

• 中國非公立醫(yī)院協(xié)會睡眠專委會副主任委員
  

• 中國睡眠研究會常務(wù)理事
  

• 中國睡眠研究會睡眠障礙專委會常委中華腦血管病雜志、中華老年心腦血管病雜志、中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志等編委

參考文獻：

[1]于景嫻,池里群. 食欲素受體拮抗劑類抗失眠藥物的研究進展[J]. 中國合理用藥探索,2024,21(2):20-25.

[2] 鹽酸達利雷生片說明書.

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[5]Huang Z, Wang H, Zhang B, et al. Efficacy and Safety of Daridorexant in Chinese Patients with Insomnia Disorder: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Clinical Trial. Sleep. 2025 Jun 25:zsaf170.

[6]Williams SG, Rodriguez-Cué D. Use of Daridorexant among Patients with Chronic Insomnia: A Retrospective Observational Analysis. J Clin Med. 2023 May 1;12(9):3240.

[7]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/3098

[8]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2167

[9]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2699

[10]Lettieri CJ, Briasoulis O, Léger D, et al. The Effects of Daridorexant on Patients With Comorbid Insomnia Disorder and Untreated Mild Obstructive Sleep Apnoea: A Post Hoc Subgroup Analysis of a Phase 3, Randomised Clinical Trial. J Sleep Res. 2025 Jul 14:e70135.

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[12]Boof, M. L., K. Lederer, J.-L. Pepin, I. Fietze. Repeated Dosing (5 Nights) of 50 Mg Daridorexant in Patients With Severe Obstructive Sleep Apnea: Effect on Sleep-Disordered Breathing and Sleep. Sleep Medicine. 2024 Feb 115: 380–381.

[13]https://ws2025.abstractserver.com/program/#/details/presentations/2071

[14]中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會睡眠障礙學(xué)組. 中國成人失眠診斷與治療指南（2023版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2024,57(6):560-584.

[15] 張斌. 中國失眠障礙診斷和治療指南（第 2 版） [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2025.

[16]Riemann D, Espie C A, Altena E, et al. The European Insomnia Guideline: An update on the diagnosis and treatment of insomnia 2023[J]. Journal of sleep research, 2023, 32(6): e14035.

[17]National Institute for Health and Care Excellence (NICE). (2023, October 18). Daridorexant for treating chronic insomnia. NICE Technology Appraisal Guidance, TA922. Retrieved from Overview | Daridorexant for treating long-term insomnia | Guidance | NICE

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