哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物 1 （ mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1 ）是細胞生長的主要調節(jié)因子。 當細胞內的 氨基酸、葡萄糖、脂類和胰島素 等營養(yǎng)物質 豐富的時候， mTORC1 活性增加；低氧 和 壓力抑制 mTORC1 的活性。激活 mTORC1 促進合成代謝過程，如蛋白質、核酸以及脂質合成，而抑制 mTORC1 活性促進分解代謝途徑，如自噬。當 mTORC1 活性被錯誤調控從而使細胞生長與環(huán)境條件割裂，會導致各種疾病： 如果 mTORC1 一直持續(xù)激活， 則 導致癌癥、代謝疾病以及神經(jīng)退行性疾病等；相反， mTORC1 活性持續(xù)偏低，會導致肌肉萎縮、神經(jīng)元縮小以及大腦發(fā)育缺陷等。因此， mTORC1 活性的精確調控對于維持細胞內穩(wěn)態(tài)和細胞正常功能是必需的。

近日， 湖南師范大學生命科學學院何善平/李婷婷教授團隊 在Journal of Clinical Investigation上 發(fā)表研究文章FBXO2-mediated KPTN ubiquitination promotes amino acid-dependent mTORC1 signaling and tumor growth，揭示了調控mTORC1活性的新的分子機制。

該研究通過篩選鑒定到調控 mTORC1 感知氨基酸的關鍵蛋白 FBXO2 。上位分析和 CO-IP 實驗 最終確定 FBXO2 的作用靶點是氨基酸信號通路中關鍵的負調控因子 KPTN 。 KPTN 是 KICSTOR 復合體 （ KPTN 、 ITFG2 、 C12ORF66 和 SZT2 ） 中的一員 ，對于 mTORC1 感知氨基酸缺失必不可少 。 FBXO2 通過其 F-box 相關結構域與 KPTN 直接相互作用，促進其在第 49 、 67 、 262 和 265 位賴氨酸殘基發(fā)生 K48- 和 K63- 連接類型的多聚泛素化。 FBXO2 介導的 KPTN 泛素化抑制 KPTN 與 ITFG2 和 SZT2 的相互作用，而增強 KPTN 與 C12ORF66 的相互作用，從而使 KICSTOR 喪失招募 GATOR1 復合物的功能。此外， FBXO2 在肝癌組織中的蛋白水平顯著高于其配對的非癌肝組織；體外細胞實驗和體內動物實驗均表明， FBXO2 及其介導的 KPTN 泛素化可以顯著促進肝癌進展。該研究闡明了 FBXO2 介導的 KPTN 泛素化調控 mTORC1 信號通路的分子機制，并提示 FBXO2 和 KPTN 泛素化可以作為肝癌治療的潛在靶點。

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/195031

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