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Tau生物標(biāo)志物突破、腸腦軸機(jī)制揭示、運(yùn)動(dòng)延緩認(rèn)知衰退……一文盤(pán)點(diǎn)2025年國(guó)際大會(huì)上的熱門(mén)研究

撰文丨辛勤的藥師

2025年，全球神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)盛宴精彩紛呈，阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC）重磅會(huì)議相繼發(fā)布多項(xiàng)突破性研究。在過(guò)去的一年里，我們一起見(jiàn)證了國(guó)內(nèi)外神經(jīng)病學(xué)的蓬勃發(fā)展。新的研究相繼發(fā)布，促進(jìn)臨床診療規(guī)范化。上篇文章已經(jīng)介紹了8項(xiàng)熱門(mén)研究（），本篇繼續(xù)為大家盤(pán)點(diǎn)~

九

聚焦生物標(biāo)志物，深入理解AD病理與藥物研發(fā)策略

2025年AAIC上，Danielle Graham博士總結(jié)了當(dāng)前tau生物標(biāo)志物的研究現(xiàn)狀，分享了部分目前Tau靶向治療領(lǐng)域正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并指出了該領(lǐng)域在tau生物標(biāo)志物研究中存在的知識(shí)空白和亟待探索的方向。

BIIB080（一種反義寡核苷酸）此前開(kāi)展了一項(xiàng)為期36周的安慰劑對(duì)照、多劑量遞增（MAD）1b期試驗(yàn)，后續(xù)進(jìn)入為期64周或71周的開(kāi)放標(biāo)簽長(zhǎng)期擴(kuò)展（LTE）試驗(yàn)。

研究顯示，腦脊液（CSF）MTBR tau與tau PET高度相關(guān)，而與淀粉樣蛋白PET的相關(guān)性較低，因此學(xué)界對(duì)MTBR tau作為一種可在CSF和血液中檢測(cè)到的特異性tau病理標(biāo)志物抱有極大期待。在TANGO研究中，在48周時(shí)實(shí)驗(yàn)組受試者CSF MBTR tau下降約50%，并在76周時(shí)維持這一水平，然而該組受試者tau PET未出現(xiàn)變化。這表明作為治療反應(yīng)生物標(biāo)志物，CSF MBTR tau與tau PET之間可能存在脫節(jié)。

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十

182項(xiàng)AD臨床試驗(yàn)在全球推進(jìn)，Tau靶向療法能否成為未來(lái)疾病修飾的關(guān)鍵一步？

2025年AAIC大會(huì)上，Szofia Bullain教授分享了團(tuán)隊(duì)在Tau靶向治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。概述了當(dāng)前聚焦的三條關(guān)鍵干預(yù)路徑：Tau的產(chǎn)生、聚集及傳播，并介紹了反義寡核苷酸療法BIIB080的早期臨床研究成果，顯示其在降低Tau負(fù)荷和改善臨床表現(xiàn)方面展現(xiàn)潛力。

Szofia Bullain教授介紹，目前全球共有182項(xiàng)AD臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中約1/3聚焦于Aβ靶向治療，而僅1/5針對(duì)Tau病理。盡管已有研究表明Tau病理與認(rèn)知衰退的關(guān)聯(lián)更為直接，但Tau作為藥物靶點(diǎn)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。

根據(jù)已公布的Ib期臨床數(shù)據(jù)，BIIB080可顯著減輕腦內(nèi)Tau負(fù)荷，并顯示初步臨床癥狀改善跡象，為基因水平調(diào)控Tau表達(dá)提供了概念驗(yàn)證，同時(shí)提示了一種區(qū)別于傳統(tǒng)抗體與小分子藥物的新治療策略。需指出的是，此類療法的長(zhǎng)期安全性、對(duì)廣泛患者人群的確切認(rèn)知獲益及適用人群特征，仍需更大規(guī)模臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)性評(píng)估。

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十一

腸腦軸作為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，為探索AD的早期干預(yù)提供了新視角

在AAIC上，來(lái)自澳大利亞伊迪斯科文大學(xué)的W.M.A.D.Binosha Fernando教授（以下簡(jiǎn)稱Fernando教授）帶來(lái)重要研究成果，揭示腸道微生物群的變化可能在AD臨床前階段就已出現(xiàn)，且與年齡、性別、APOE ε4基因型密切相關(guān)。

有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的“風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)”：衰老會(huì)導(dǎo)致腸道微生物多樣性下降，有益菌（如短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌）減少，促炎菌（如部分梭菌）增加；性別差異體現(xiàn)在女性有益菌（如嗜酸乳桿菌）含量較低，而男性腸道菌群更穩(wěn)定；APOE ε4攜帶者的腸道中，有益微生物少而促炎菌多。

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十二

通過(guò)運(yùn)動(dòng)改善衰老相關(guān)認(rèn)知衰退

AAIC致力于推進(jìn)癡呆癥基礎(chǔ)及臨床研究的前沿邊界，是癡呆病學(xué)領(lǐng)域全球范圍內(nèi)規(guī)模最大且最具影響力的國(guó)際會(huì)議，2025年來(lái)自全球135多個(gè)國(guó)家超10000名專家學(xué)者參與了本次盛會(huì)。在本次大會(huì)上，來(lái)自斯洛伐克科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)研究中心的Barbara Ukropcová教授提出運(yùn)動(dòng)可緩解年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退，并分享了兩項(xiàng)可支持其觀點(diǎn)的多器官整合研究。

研究表明：運(yùn)動(dòng)可改善衰老相關(guān)認(rèn)知衰退。短期運(yùn)動(dòng)即能提升老年人步行速度和記憶力，且獲益持久，規(guī)律運(yùn)動(dòng)可改善代謝，骨骼肌代謝與海馬體積、認(rèn)知功能相關(guān)。在分子層面，運(yùn)動(dòng)調(diào)控脂聯(lián)素等細(xì)胞因子，改變CSF和血漿代謝組，其誘導(dǎo)的細(xì)胞外囊泡可影響神經(jīng)元生理，為緩解認(rèn)知衰退提供依據(jù)。

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十三

一項(xiàng)基于大規(guī)模研究揭示基因變異與神經(jīng)精神疾病深層關(guān)聯(lián)

神經(jīng)精神疾病已成為21世紀(jì)最嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，帶來(lái)了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制不清，且缺乏有效治療靶點(diǎn)?？茖W(xué)家們一直在探索這些疾病的遺傳基礎(chǔ)，以期找到更有效的治療靶點(diǎn)。

中國(guó)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)領(lǐng)銜的國(guó)際合作組，通過(guò)對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）35萬(wàn)余人全外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)的分析，首次系統(tǒng)揭示了蛋白質(zhì)編碼變異對(duì)25種神經(jīng)系統(tǒng)疾病、21種精神疾病、11項(xiàng)認(rèn)知功能和12項(xiàng)心理健康特征的影響。

該研究不僅發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)精神疾病及特征相關(guān)的全新風(fēng)險(xiǎn)基因，系統(tǒng)揭示了其對(duì)于神經(jīng)精神表型影響的多效性，更刻畫(huà)了神經(jīng)精神疾病間復(fù)雜的遺傳關(guān)聯(lián)，并整合多組學(xué)數(shù)據(jù)探討了所發(fā)現(xiàn)的遺傳變異的潛在致病機(jī)制。

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十四

心血管與AD雙重突破，CETP抑制劑Obicetrapib亮相

在AAIC上，來(lái)自荷蘭阿姆斯特丹阿爾茨海默病中心的Philip Scheltens教授公布了BROADWAY研究的突破性成果。這項(xiàng)大規(guī)模Ⅲ期雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，CETP抑制劑Obicetrapib在治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）患者時(shí)，展現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。

BROADWAY研究證實(shí)，Obicetrapib能顯著延緩AD生物標(biāo)志物進(jìn)展，尤其對(duì)APOE4攜帶者效果顯著。這一發(fā)現(xiàn)為心血管和神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新思路。但未來(lái)仍需開(kāi)展長(zhǎng)期研究驗(yàn)證其持續(xù)療效，并深入探索其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制。

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十五

不同AD亞型展現(xiàn)出獨(dú)特的記憶損傷模式

在AAIC上，哈佛醫(yī)學(xué)院的Deepti Putcha博士團(tuán)隊(duì)報(bào)告了突破性研究成果。通過(guò)新型物體位置記憶測(cè)試（OLMT）結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)分析，證實(shí)了內(nèi)側(cè)顳葉萎縮與非典型AD的空間記憶綁定功能具有特異性關(guān)聯(lián)，為開(kāi)發(fā)針對(duì)不同AD亞型的精準(zhǔn)診斷和干預(yù)策略提供了重要依據(jù)。

Deepti Putcha教授認(rèn)為，現(xiàn)有研究已經(jīng)開(kāi)始揭示非典型AD獨(dú)特的記憶損害模式，這些發(fā)現(xiàn)對(duì)傳統(tǒng)的”非遺忘型“分類提出了重要補(bǔ)充。雖然這些變異型在初始癥狀表現(xiàn)上與典型AD存在明顯差異，但深入探究其記憶功能的變化可能為理解AD的異質(zhì)性提供新的視角。

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十六

中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可顯著改善記憶功能與海馬體結(jié)構(gòu)變化密切相關(guān)

在AAIC上，佛羅里達(dá)州奧蘭多AdventHealth神經(jīng)科學(xué)研究所的Lauren E.Oberlin博士報(bào)告的IGNITE研究全面評(píng)估了不同強(qiáng)度體力活動(dòng)與認(rèn)知功能指標(biāo)、腦區(qū)體積變化以及血漿生物標(biāo)志物水平之間的劑量-效應(yīng)關(guān)系，為建立基于循證醫(yī)學(xué)的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。

Oberlin博士總結(jié)道，維持較高的身體活動(dòng)水平和心肺適能對(duì)延緩認(rèn)知衰退具有多重保護(hù)作用。較高的健身水平與海馬體積增大顯著相關(guān)，特別是CA1、CA2等關(guān)鍵亞區(qū)，這種結(jié)構(gòu)性改變可改善情景記憶功能。更重要的是，中高強(qiáng)度身體活動(dòng)（MVPA）的時(shí)間分配與大腦老化速率密切相關(guān)，增加MVPA時(shí)間可能延緩大腦結(jié)構(gòu)衰老。

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界神經(jīng)病學(xué)頻道

責(zé)任編輯：老豆芽

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