引言

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）及其他認(rèn)知障礙疾病是發(fā)生于老年期和老年前期的一組神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱襲且病程呈進(jìn)行性發(fā)展，臨床表現(xiàn)以獲得性認(rèn)知功能損害為核心癥狀，涉及記憶、學(xué)習(xí)、定向、理解、判斷、計(jì)算、語(yǔ)言和視空間等認(rèn)知域，不同程度地影響日常生活能力及社會(huì)職業(yè)功能，最終進(jìn)展為全面性癡呆。在癡呆患者中AD最常見(jiàn)，約占65%。疾病進(jìn)程通?？捎芍饔^認(rèn)知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）? 輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）?癡呆（dementia）逐漸進(jìn)展。

隨著我國(guó)人口老齡化加劇，AD及其他認(rèn)知障礙疾病的患病率和死亡率均不斷上升，已成為嚴(yán)重危害人民群眾健康和影響社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的重大疾病之一。然而，我國(guó)AD及其他認(rèn)知障礙疾病的診療資源仍嚴(yán)重不足，疾病的就診率、診斷率和治療率偏低，診療專科和專業(yè)診療人員不足。此外，AD及其他認(rèn)知障礙性疾病患者的基本生活自理能力下降，不僅嚴(yán)重影響患者的生命健康，還需要長(zhǎng)期照料服務(wù)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)和照料負(fù)擔(dān)。因此，AD及其他認(rèn)知障礙疾病不僅是醫(yī)務(wù)人員需要面對(duì)的難題，更需要整個(gè)社會(huì)的關(guān)注和支持。

一、流行病學(xué)特征

一、患病率

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關(guān)癡呆的患病人數(shù)達(dá)到5162萬(wàn)，總體患病率為 667.2/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化患病率為 682.5/10萬(wàn)。同年，我國(guó) AD 及相關(guān)癡呆總?cè)藬?shù)為1314 萬(wàn)， 大約占全球AD患者總?cè)藬?shù)的25.5%，我國(guó)AD及相關(guān)癡呆總體患病率為924.1/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化患病率為788.3/ 10萬(wàn)。

隨著年齡的增長(zhǎng)，AD及相關(guān)癡呆患病率呈指數(shù)增長(zhǎng)。MCI和 SCD患病率也呈明顯的上升趨勢(shì)。

我國(guó)女性AD及相關(guān)癡呆、MCI、SCD患病率均高于男性。GBD數(shù)據(jù)顯示，2019年我國(guó)女性AD及相關(guān)癡呆的年齡標(biāo)化患病率為871.7/10萬(wàn)，男性為 663.9/10萬(wàn)。此外，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)人群 AD、MCI 和 SCD 患病率均高于城市地區(qū)。一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)65歲及以上居民的全國(guó)性調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)人群AD患病率明顯高于城市地區(qū)人群（農(nóng)村：4.25% vs城市：2.44%，P<0.001）。我國(guó)不同省份AD及相關(guān)癡呆的患病率也呈現(xiàn)明顯差異。2019 年我國(guó) AD 及相關(guān)癡呆年齡標(biāo)化后患病率較高的地區(qū)主要分布在華北、華中及東北地區(qū)，排名前五的省份是河北（928.5/10 萬(wàn)）、河南（889.3/10 萬(wàn)）、吉林（882.4/10 萬(wàn)）、廣東（845.5/ 10萬(wàn)）及浙江（815.6/10萬(wàn)）。

二. 發(fā)病率和死亡率

根據(jù)GBD數(shù)據(jù)，2019年中國(guó)AD及相關(guān)癡呆的發(fā)病率達(dá)到126.6/10萬(wàn)，年齡標(biāo)化發(fā)病率為 103.8/10萬(wàn)。男性年齡標(biāo)化發(fā)病率為89.7/10萬(wàn)，女性為115.2/10萬(wàn)。該研究也發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村地區(qū)人群MCI發(fā)病率顯著高于城市地區(qū)人群，農(nóng)村地區(qū)人群MCI的 5年累積發(fā)病率為 14.6%，城市地區(qū)人群 MCI 的 5 年累積發(fā)病率為6.6%。

由于中國(guó)人口老齡化進(jìn)展迅速，AD 死亡率穩(wěn)步上升，死因順位從 1990年第 19位躍升為 2019年第6位，已成為我國(guó)人群第六大死因。在我國(guó)，AD及相關(guān)癡呆的整體死亡率呈上升趨勢(shì)。從1990年到2019年，我國(guó)AD及相關(guān)癡呆的死亡率從7.9/10萬(wàn)增加到22.6/10萬(wàn)。

二、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019年全球AD及相關(guān)癡呆的費(fèi)用為每年1.3萬(wàn)億美元，預(yù)計(jì) 2030年這一費(fèi)用將增加到1.7萬(wàn)億美元，考慮照料等間接費(fèi)用，則相關(guān)總成本將高達(dá)

2.8萬(wàn)億美元。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)告，2019年全球122個(gè)中低收入國(guó)家中癡呆相關(guān)費(fèi)用平均占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的0.45%，其中間接成本占比58%，直接成本占 42%。在高收入國(guó)家中，癡呆相關(guān)費(fèi)用在GDP中的占比更是達(dá)到了1.4%。在英國(guó)，癡呆相關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)在2008年就已超出 癌癥、冠心病和腦卒中的總和。

我國(guó)是AD及相關(guān)癡呆總成本最高的中低收入國(guó)家之一。一項(xiàng)全國(guó)多中心研究調(diào)查指出，中國(guó) AD 患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)總成本在2019年已達(dá)到了1950億美元，到2030年我國(guó)AD患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)總成本預(yù)計(jì)將達(dá)到5074.9 億美元，并在2050年達(dá)到1.89萬(wàn)億美元。此外，我國(guó)已出臺(tái)一系列舉措來(lái)減輕家庭和個(gè)人AD 的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從2019年至今，我國(guó)已有多個(gè)省 市陸續(xù)將 AD 納入門診慢性特殊疾病目錄，患者可享受門診慢性特殊疾病醫(yī)保待遇，即在門診也可以按照住院報(bào)銷比例進(jìn)行報(bào)銷。2021 年，治療 AD 新藥甘露特鈉膠囊首次被納入醫(yī)保目錄，且價(jià)格降幅超60%。

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三、影響因素

AD等認(rèn)知障礙疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與多種因素有關(guān)，這些影響因素包括社會(huì)人口學(xué)因素、遺傳因 素、生活方式、疾病或功能障礙、環(huán)境因素共五大類。

一、社會(huì)人口學(xué)因素

隨著年齡增大，AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)增長(zhǎng)；女性患AD 和 MCI的風(fēng)險(xiǎn)較男性更高；受教育程度較低與 AD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)；此外，生活在低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位區(qū)域且個(gè)體經(jīng)濟(jì)地位較低的 AD 患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高于生活在高社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位區(qū)域且高個(gè)體經(jīng)濟(jì)地位患者。

二、遺傳因素

AD家族史是AD的危險(xiǎn)因素。AD可分為家族性AD和散發(fā)性AD。其中家族性 AD 是一種罕見(jiàn)的AD類型，這類AD患者的發(fā)病年齡較早，通常在同一家族中有多例患者，其相關(guān)的基因突變主要為淀粉樣蛋白前體（APP）基因，早老素1（PSEN1）基因和早老素2（PSEN2）基因等。已有多種基因被證明與散發(fā)性AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，其中最重要的是APOE基因。在我國(guó)散發(fā)性AD人群中，約有36.2%人攜帶APOE ε4等位基因。針對(duì)中國(guó)人群的一項(xiàng) 研究結(jié)果表明，攜帶APOEε4等位基因的人群患AD的風(fēng)險(xiǎn)是非攜帶者的2.85 倍。

三、生活方式

一項(xiàng)全國(guó)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)年齡≥ 60歲的老年人群中，吸煙者發(fā)生AD及相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是不吸煙者的1.85倍。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，每日飲酒者發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)是偶爾飲酒者 的1.72倍。經(jīng)常進(jìn)行鍛煉是AD及相關(guān)癡呆的保護(hù)因素，2023 年的一項(xiàng)研究顯示，經(jīng)常鍛煉者發(fā)生MCI風(fēng)險(xiǎn)比不經(jīng)常鍛煉者低一半。此外，CHARLS研究顯示，社交活動(dòng)也是AD及相關(guān)癡呆的保護(hù)因素，子女探望也可以降低約 1/5的MCI風(fēng)險(xiǎn)。

基于CLHLS的研究發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)高齡老人（80 歲及以上）中，幾乎每天參與認(rèn)知活動(dòng)的老年人，如打牌或打麻將、閱讀書(shū)籍或報(bào)紙的人，出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較低。因此，認(rèn)知活動(dòng)也是AD的保護(hù)因素。此外，基于 CHARLS 研究顯示，總睡眠時(shí)間和夜間睡眠時(shí)間與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)呈U型關(guān)系，總睡眠時(shí)間為8 h和夜間睡眠時(shí)間為 6~7 h者患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)最低。相反，失眠與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。

膳食中補(bǔ)充抗氧化劑、葉酸、維生素B、維生素C和維生素E、多酚和多不飽和脂肪酸對(duì)預(yù)防AD有益，食用魚(yú)、水果、蔬菜和飲用咖啡或咖啡因飲料也可以降低AD風(fēng)險(xiǎn)。此外，一項(xiàng)關(guān)于AD可控危險(xiǎn)因素的分析發(fā)現(xiàn)，與非健康飲食模式相比，健康飲食模式可使AD的風(fēng)險(xiǎn)降低57%。

四、疾病或功能障礙

基于CHARLS的研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病人群在情景記憶方面表現(xiàn)優(yōu)于糖尿病患者（P<0.05）；與非高血壓人群相比，高血壓患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加；在我國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者患癡呆、AD和血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中重度抑郁癥患者患AD的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁癥患者近9倍；此外，創(chuàng)傷性腦損傷與癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；2021年的一項(xiàng)研究顯示，在60~ 85歲人群中，冠心病以及腦卒中是AD患者的危險(xiǎn)因素。腦血管疾病患者發(fā)生MCI的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2.31倍，心血管疾病患者發(fā)生MCI的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的1.67倍。

研究顯示，超重、肥胖人群患AD風(fēng)險(xiǎn)均顯著上升；與非高脂血癥人群相比，高脂血癥人群患 MCI和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)更高；貧血 增 加認(rèn)知障礙患病風(fēng)險(xiǎn)；腎功能下降可增加認(rèn)知障礙的患病風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，腎功能下降也是全因癡呆、AD的危險(xiǎn)因素；慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者罹患AD及相關(guān)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是非COPD患者的1.32倍。

五、環(huán)境因素

我國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期間大氣 PM2.5暴露水平每升高4.34μg/m3，AD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加138%。基于CLHLS研究發(fā)現(xiàn)，PM2.5水平每升高20 μg/m3，與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)增加10% 顯著相關(guān)。

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四、診斷現(xiàn)狀

目前我國(guó)不同級(jí)別醫(yī)院對(duì)AD及其他認(rèn)知障礙疾病診斷存在一定的差異，影響了診斷的準(zhǔn)確 性。由于費(fèi)用昂貴和醫(yī)療資源有限，診斷認(rèn)知障礙疾病一些先進(jìn)的輔助檢查手段（生物標(biāo)志物檢測(cè)、PET檢查等）在區(qū)縣級(jí)醫(yī)院中尚未得到普及。有記憶門診和沒(méi)有記憶門診的醫(yī)院間認(rèn)知障礙疾病的診斷數(shù)量差異很大。

診斷延遲是AD及其他認(rèn)知障礙疾病的突出問(wèn)題，既往研究表明患者從出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀到初次就醫(yī)存在時(shí)間延遲，就診時(shí)往往已有明顯癥狀。一項(xiàng)納入1993例AD患者的回顧性 研究發(fā)現(xiàn)，患者發(fā)病年齡為（69.8±9.5）歲，診斷年齡為（72.0±10.0）歲，65.1% 的患者在診斷時(shí)已有中重度癥狀。影響診斷延遲的因素較為復(fù)雜，包括患者、家庭和社會(huì)等各個(gè)方面。

診斷延遲是我國(guó)AD及其他認(rèn)知障礙疾病患者診斷現(xiàn)狀的痛點(diǎn)之一。目前，多部政策文件強(qiáng)調(diào)老年癡呆的防治工作，多地組織開(kāi)展老年人失能（失智）預(yù)防干預(yù)試點(diǎn)，一定程度上改善了AD及相關(guān)癡呆的診斷延遲現(xiàn)狀。

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五、治療現(xiàn)狀

一、藥物治療

目前我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療 AD的一線藥物包括膽堿酯酶抑制劑，如多奈哌齊、 卡巴拉汀等 ，以及N?甲 基?D?門冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑美金剛。2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)了甘露特鈉膠囊上市注冊(cè)申請(qǐng)，用于治療輕度至中度AD。2024 年 1 月侖卡奈單抗（lecanemab）注射液獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療由 AD引起的 MCI和輕度癡呆，該藥是靶向拮抗聚集的可溶性和不溶性 β?淀粉樣蛋白（Aβ）的一種人源化免疫球蛋白lgG1單克隆抗體，可減少Aβ斑塊沉積。

在臨床上其他輔助藥物包括奧拉西坦、吡拉西坦、腦蛋白水解物、銀杏葉提取物片等用于協(xié)同治療多種原因?qū)е碌睦夏昶诎V呆，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。針對(duì)AD引起的精神和行為癥狀，可選擇非典型抗精神病藥（奧氮平、利培酮、喹硫平等）以及 5?羥色胺類藥（西酞普蘭、丁螺環(huán)酮等）治療。此外，中醫(yī)藥治療AD癡呆符合AD進(jìn)展期間的證候演變規(guī)律， 顯示了一定的證候關(guān)聯(lián)效應(yīng)。根據(jù)中國(guó)阿爾茨海默病癡呆診療指南（2020年版），中醫(yī)藥治療 AD提出了“早期補(bǔ)腎為主并貫穿全程，中期化痰活血瀉火，晚期解毒固脫”的序貫療法，聯(lián)合常規(guī)西藥治療AD癡呆有協(xié)同增效作用。

近年來(lái)中國(guó)AD及其他認(rèn)知障礙疾病治療的藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量有所增加。過(guò)去10年（2014 年-2023年）已經(jīng)完成的 AD 及其他認(rèn)知障礙疾病相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)共有 31 項(xiàng)，包括 23 項(xiàng)Ⅰ期試驗(yàn)、2項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)、5項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)、1項(xiàng)Ⅳ期試驗(yàn)。這些藥物可分為 3 類：（1）化學(xué)藥物，如鹽酸多奈哌齊口溶膜和甘露特鈉膠囊；（2）中藥/天然藥物，如復(fù)方銀杏葉片、五加益智顆粒；（3）生物制品，如 donanemab 注射液和 gantenerumab 注射液。

《2023年中國(guó)阿爾茨海默?。菏聦?shí)與數(shù)字》顯示，10.3%的認(rèn)知障礙患者未接受任何治療。受訪患者最常使用的抗癡呆藥物為多奈哌齊（52.4%）和 美金剛（34.6%）。在接受藥物治療的患者中，近一半的患者（48.9%）對(duì)現(xiàn)有藥物治療的效果表示不滿，其次是藥物價(jià)格貴（36.7%）。因此，亟須針對(duì)這些問(wèn)題和痛點(diǎn)進(jìn)一步改善我國(guó)AD患者的治療現(xiàn)狀。

二、非藥物治療

非藥物治療作為藥物治療的有效補(bǔ)充，在幫助患者保持認(rèn)知功能和日常生活能力以及改善精神行為癥狀方面取得一定進(jìn)展。目前AD的非藥物治療方法主要集中在認(rèn)知干預(yù)、神經(jīng)調(diào)控、運(yùn)動(dòng)療法等。

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結(jié)語(yǔ)

隨著我國(guó)人口老齡化的加劇，AD及相關(guān)癡呆在我國(guó)的患病率和發(fā)病率均不斷上升。目前，我國(guó) 已有1300余萬(wàn)AD及相關(guān)癡呆患者，給我國(guó)帶來(lái)了巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，未來(lái)需要進(jìn)一步加強(qiáng)以下方面的建設(shè)：（1）強(qiáng)化AD早期防控措施，加大科普力度，提高公眾對(duì)AD相關(guān)知識(shí)尤其是其預(yù)防手段的了解；（2）健全我國(guó)認(rèn)知障礙疾病專科規(guī)范化診療體系；（3）鼓勵(lì)A(yù)D診治技術(shù)的創(chuàng)新和推廣應(yīng)用；（4）積極解決AD患者照護(hù)困境。

參考資料：

1.中國(guó)阿爾茨海默病藍(lán)皮書(shū)（精簡(jiǎn)版）.中華醫(yī)學(xué)雜志 2024 年7 月30 日第 104 卷第 29 期

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