幾十年來(lái)，我們一直將人類基因組視為一個(gè)整齊的、一維的字母串——A、T、C、G——就像一個(gè)解釋一切的生物條形碼。這雖然方便，但也容易讓人誤解。因?yàn)樵诩?xì)胞核內(nèi)，DNA并不是老老實(shí)實(shí)地排成一條直線。它折疊、環(huán)繞、纏繞，并將自己塞進(jìn)一個(gè)不斷變化的染色質(zhì)折紙中，決定了哪些基因可以發(fā)聲，哪些基因被壓制。

這正是西北大學(xué)和4D核組計(jì)劃新研究的重點(diǎn)：基因組的幾何形狀與其序列同樣重要，甚至更重要。

“理解基因組如何在三維中折疊和重組對(duì)于理解細(xì)胞的功能至關(guān)重要，”共同通訊作者、分子醫(yī)學(xué)的杜安和蘇珊·伯納姆教授馮躍說(shuō)?！斑@些圖譜讓我們看到基因組結(jié)構(gòu)如何在空間和時(shí)間上調(diào)節(jié)基因活動(dòng)?！?/p>

這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然》上，將DNA視為一個(gè)動(dòng)態(tài)的控制系統(tǒng)，而不是靜態(tài)的說(shuō)明書——這是一個(gè)積極影響細(xì)胞行為的系統(tǒng)。在這個(gè)模型中，基因組的3D“布線”影響著從干細(xì)胞命運(yùn)決定到基因調(diào)控失常和疾病出現(xiàn)時(shí)發(fā)生的一切。

為了以非常細(xì)致的方式捕捉這種結(jié)構(gòu)，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)人類胚胎干細(xì)胞和成纖維細(xì)胞進(jìn)行了分析，將多種基因組技術(shù)結(jié)合在一起，形成高分辨率的3D肖像。頭條結(jié)果讓人震驚：

• 每種細(xì)胞類型中有超過(guò)140,000個(gè)染色質(zhì)環(huán)，這些環(huán)確定了將遠(yuǎn)程調(diào)控區(qū)域與基因物理接觸的錨定元素。
• 精細(xì)解析的染色體域分類法，已與其精確的核鄰域進(jìn)行了映射。
• 單細(xì)胞高分辨率3D基因組模型，描繪了單個(gè)基因相對(duì)于其調(diào)控元素和染色質(zhì)環(huán)境的位置。

讓人感到不安的是：沒(méi)有兩個(gè)細(xì)胞以完全相同的方式折疊它們的基因組。即使在同一種細(xì)胞類型中，染色質(zhì)的景觀也會(huì)有所不同——這些變化并不是表面的。它們影響著核心過(guò)程，如轉(zhuǎn)錄（細(xì)胞讀取其遺傳腳本）和DNA復(fù)制。

“基因組不是靜態(tài)的，而是動(dòng)態(tài)的。隨著細(xì)胞的功能、分裂和對(duì)信號(hào)的響應(yīng)，其結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，這種折疊直接影響哪些基因會(huì)被開(kāi)啟或關(guān)閉，”岳解釋道。

映射如此復(fù)雜的事物就像試圖從衛(wèi)星圖像、街道照片和交通模式中重建一座城市——每個(gè)視角都捕捉到不同的真相，但又都遺漏了一些本質(zhì)。因此，研究人員不僅生成了地圖；他們還對(duì)映射工具本身進(jìn)行了基準(zhǔn)測(cè)試，壓力測(cè)試不同檢測(cè)方法在檢測(cè)環(huán)、域邊界和核定位微妙變化方面的效果。這聽(tīng)起來(lái)像是方法論的腳注，但其實(shí)并不是。對(duì)于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)以及任何希望從基因組結(jié)構(gòu)中開(kāi)發(fā)診斷或治療的生物技術(shù)公司來(lái)說(shuō)，這都是一本實(shí)用的操作手冊(cè)。

更好的檢測(cè)選擇意味著更好的實(shí)驗(yàn)，減少噪音，加快迭代。

然后團(tuán)隊(duì)更進(jìn)一步：他們開(kāi)發(fā)了能夠預(yù)測(cè)DNA如何折疊的計(jì)算工具，僅依靠序列。不需要實(shí)驗(yàn)支架。這為一些能迅速吸引投資者注意的機(jī)會(huì)打開(kāi)了大門——一種預(yù)測(cè)遺傳變異如何扭曲3D基因組結(jié)構(gòu)，以及這種扭曲可能對(duì)基因表達(dá)造成的影響的方法，而不必每次都建立完整的實(shí)驗(yàn)管道。

“與人類疾病相關(guān)的大多數(shù)變異位于非編碼區(qū)域。理解這些變異對(duì)基因表達(dá)的影響至關(guān)重要。3D基因組為預(yù)測(cè)哪些基因可能受到致病性變化影響提供了框架，”岳說(shuō)。

這對(duì)醫(yī)學(xué)的重要性，以及與長(zhǎng)壽相關(guān)的生物技術(shù)觀點(diǎn)

基因組的錯(cuò)誤折疊不僅是學(xué)術(shù)問(wèn)題。在包括白血病和腦腫瘤在內(nèi)的癌癥中，已經(jīng)觀察到3D結(jié)構(gòu)的改變，其中調(diào)控環(huán)和域邊界可以以切換致癌程序、保持腫瘤抑制因子靜默的方式重新連接。如果你能識(shí)別這些結(jié)構(gòu)性故障——并且，至關(guān)重要的是，找到將它們推回去的方法——你就談?wù)摿艘环N不同類型的干預(yù)。

這不是簡(jiǎn)單的癥狀管理，而是電路修復(fù)。

這就是表觀遺傳藥物和染色質(zhì)調(diào)節(jié)策略開(kāi)始看起來(lái)不再像笨拙的工具，而更像精密儀器的地方：這些化合物理論上可以重塑基因組結(jié)構(gòu)，并恢復(fù)更健康的基因調(diào)控模式。

對(duì)于生物技術(shù)公司和投資者來(lái)說(shuō)，影響非常廣泛：

• 基于結(jié)構(gòu)基因組學(xué)的診斷，不僅通過(guò)序列變異檢測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)，還通過(guò)基因組的物理排列方式。
• 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)管道，通過(guò)3D接觸將非編碼變異與下游基因靶點(diǎn)連接起來(lái)，從而改善變異解讀。
• 藥物發(fā)現(xiàn)機(jī)會(huì)，專注于將染色質(zhì)結(jié)構(gòu)作為治療手段——特別是在調(diào)控在細(xì)胞看起來(lái)“生病”之前就失效的疾病中。

超越腫瘤學(xué)，這種邏輯同樣適用于發(fā)育障礙和遺傳疾病，其中染色質(zhì)區(qū)域的微妙干擾可以產(chǎn)生巨大的影響。而且，由于許多與長(zhǎng)壽相關(guān)的表型——細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭、失調(diào)的修復(fù)——位于基因表達(dá)程序的下游，3D基因組映射開(kāi)始看起來(lái)像基礎(chǔ)設(shè)施，而不是裝飾。

這里更大的轉(zhuǎn)變是概念性的。基因組的功能不能僅僅通過(guò)字母的排列來(lái)推斷。它的形狀是代碼的一部分。環(huán)、邊界、區(qū)室——這是決定什么程序運(yùn)行、何時(shí)運(yùn)行以及運(yùn)行強(qiáng)度的操作系統(tǒng)。

展望未來(lái)，岳的團(tuán)隊(duì)希望從制圖和預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)向干預(yù)——測(cè)試這些結(jié)構(gòu)是否可以被故意調(diào)節(jié)，包括使用表觀遺傳抑制劑。

“我們的下一個(gè)目標(biāo)是探索如何針對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行靶向和調(diào)節(jié)，使用藥物（如表觀遺傳抑制劑），”他說(shuō)。

隨著3D基因組圖譜變得更加清晰——以及預(yù)測(cè)模型在從序列模擬結(jié)構(gòu)方面變得更好——轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì)增多。這是一個(gè)基礎(chǔ)生物學(xué)與生物技術(shù)的機(jī)會(huì)開(kāi)始以一種非常值得投資的方式交匯的時(shí)刻：從機(jī)制到靶點(diǎn)，從變異到功能，從結(jié)構(gòu)到治療的更清晰路徑。

基因組不僅僅是寫出來(lái)的，它還是折疊起來(lái)的。