腦邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（BAMs）是位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）邊界區(qū)域的常駐免疫細(xì)胞，其生理功能及在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用已有廣泛報(bào)道。然而，BAMs在血管性認(rèn)知障礙和癡呆（VCID）中發(fā)揮作用的具體機(jī)制仍不明確。

2025年12月30日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科章軍建、武漢大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系彭碧文、武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究中心曾夢柳團(tuán)隊(duì)在Journal of Neuroinflammation發(fā)表：Border-associated macrophages: an emerging perspective from physiological basis and multi-disease roles to the mechanism of vascular cognitive impairment and dementia，揭示了邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞：從生理基礎(chǔ)與多疾病作用到血管性認(rèn)知障礙和癡呆機(jī)制的新視角。

本文系統(tǒng)綜述了BAMs的亞群分類、起源與分化過程、分子標(biāo)志物以及其在高血壓、阿爾茨海默?。ˋD）、卒中等多種腦部疾病中的研究進(jìn)展。在此基礎(chǔ)上，深入分析了BAMs參與VCID發(fā)病機(jī)制的潛在假說，包括：調(diào)控神經(jīng)血管單元（NVU）穩(wěn)態(tài)、在神經(jīng)免疫炎癥中的核心作用、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)脂質(zhì)代謝通路的影響以及在血管危險(xiǎn)因素相關(guān)認(rèn)知障礙（VRFCI）發(fā)病中的參與。本文提出的機(jī)制假說旨在為深入理解VCID的病理生理過程提供新視角，并可能為早期干預(yù)和靶向治療策略的開發(fā)開辟新方向。

圖一 BAMs在腦內(nèi)的解剖分布

根據(jù)解剖位置，BAMs可分為五類：硬腦膜巨噬細(xì)胞（dmMΦ）、軟腦膜巨噬細(xì)胞（mMΦ）、血管周圍巨噬細(xì)胞（pvMΦ）、脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞（cpMΦ）和Kolmer細(xì)胞。

腦膜由三層結(jié)構(gòu)組成：最外層的硬腦膜緊貼顱骨富含血管和淋巴管，是腦內(nèi)免疫最活躍的區(qū)域之一，其中dmMΦ數(shù)量最多；中間的蛛網(wǎng)膜形成腦脊液（CSF）的外屏障；最內(nèi)層的軟腦膜緊貼腦組織表面并包繞穿入腦內(nèi)的血管，兩者之間形成血管周圍間隙（VRS）。mMΦ分布于蛛網(wǎng)膜下腔和軟腦膜，直接接觸腦脊液；脈絡(luò)叢位于腦室內(nèi)，是腦脊液生成和血-腦脊液屏障（BCSFB）的關(guān)鍵部位，其內(nèi)含兩類巨噬細(xì)胞：基質(zhì)中的cpMΦ和面向腦室的Kolmer細(xì)胞，共同監(jiān)控腦室環(huán)境。VRS（又稱Virchow-Robin腔）圍繞腦內(nèi)小血管，結(jié)構(gòu)因部位而異：在基底動脈周圍與蛛網(wǎng)膜下腔相通，在皮層則通向軟膜下腔，毛細(xì)血管處則為盲端。pvMΦ駐守于此，直接接觸血管、腦脊液和腦實(shí)質(zhì)，發(fā)揮免疫監(jiān)視、清除廢物、維持血-腦屏障等關(guān)鍵作用。由于VRS結(jié)構(gòu)復(fù)雜且區(qū)域差異大，pvMΦ的功能可能具有多樣性，其精確定位仍需深入研究。

圖二 不同BAMs亞群的起源

關(guān)于BAMs的起源，學(xué)術(shù)界存在諸多爭議。過去認(rèn)為BAMs完全由外周骨髓單核細(xì)胞補(bǔ)充，但近年研究揭示其起源更為復(fù)雜。早期照射實(shí)驗(yàn)顯示BAMs可被骨髓來源細(xì)胞替代，但這可能因血-腦屏障受損所致；而使用氯膦酸脂質(zhì)體局部耗竭BAMs后，發(fā)現(xiàn)其更新速度遠(yuǎn)慢于外周巨噬細(xì)胞，提示存在非骨髓依賴的維持機(jī)制。

后續(xù)譜系示蹤研究證實(shí)：BAMs與小膠質(zhì)細(xì)胞一樣，起源于胚胎卵黃囊中的早期紅髓祖細(xì)胞（EMPs）。在發(fā)育過程中，CD206?前體細(xì)胞分化為各類BAMs，而CD206?細(xì)胞則在TGF-β作用下成為小膠質(zhì)細(xì)胞，兩者甚至可在特定條件下相互轉(zhuǎn)化。然而，不同BAM亞群的更新模式存在差異：血管周圍巨噬細(xì)胞（pvMΦ）在穩(wěn)態(tài)下長期自我更新，不依賴外周單核細(xì)胞；硬腦膜巨噬細(xì)胞（dmMΦ）和脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞（cpMΦ）則隨年齡增長逐漸被造血干細(xì)胞（HSC）來源的單核細(xì)胞替代，表現(xiàn)為CD206表達(dá)下降、MHC-II升高；Kolmer細(xì)胞（位于脈絡(luò)叢頂端）在轉(zhuǎn)錄組和發(fā)育上更接近小膠質(zhì)細(xì)胞，且在缺失Csf1r增強(qiáng)子（FIRE）的小鼠中一同缺失，提示共享胚胎起源。此外，pvMΦ并非直接形成，而是在出生后由軟腦膜巨噬細(xì)胞（mMΦ）遷移至VRS，依賴動脈平滑肌信號完成整合，說明mMΦ與pvMΦ具有發(fā)育連續(xù)性。值得注意的是，在衰老或炎癥狀態(tài)下，dmMΦ和cpMΦ表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗原呈遞能力（MHC-II高表達(dá)），可能參與神經(jīng)免疫調(diào)控。目前對BAMs起源的理解仍受限于技術(shù)手段（如照射、非特異性耗竭、譜系模型交叉表達(dá)等），亟需更精準(zhǔn)的工具來解析各亞群的發(fā)育軌跡與功能異質(zhì)性。

圖三 BAMs在多種腦部疾病中的作用與機(jī)制

缺血性卒中（IS）發(fā)生后，腦組織因缺氧缺糖引發(fā)一系列損傷反應(yīng)，其中神經(jīng)炎癥和神經(jīng)血管單元（NVU）功能障礙是導(dǎo)致卒中后認(rèn)知障礙（PSCI）的關(guān)鍵機(jī)制。

近年研究發(fā)現(xiàn)，BAMs在IS急慢性期扮演多重角色：

促炎作用：BAMs被激活后釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，并上調(diào)MMPs，破壞血腦屏障，加重腦水腫和神經(jīng)損傷。

抗原呈遞：高表達(dá)MHC-II的BAMs可長期吞噬髓鞘碎片并將其排入腦脊液，在小膠質(zhì)細(xì)胞功能下降后仍持續(xù)參與免疫清理。

雙重功能：部分BAMs（如CD206+亞群）促進(jìn)血管滲漏，但另一些（如Lyve1+ CX3CR1?）則增強(qiáng)對淀粉樣蛋白β（Aβ）的清除；還有BAMs通過分泌MANF抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化，保護(hù)類淋巴系統(tǒng)功能。

來源復(fù)雜：部分常駐BAMs在卒中后被外周單核細(xì)胞替代，兩者功能可能不同，影響治療靶向性。

年齡與環(huán)境影響：在老年小鼠中，BAMs反而具有保護(hù)作用；而飲酒等血管危險(xiǎn)因素可激活BAMs，加劇炎癥。此外，在蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH）中，BAMs（尤其是血管周圍巨噬細(xì)胞）既幫助清除紅細(xì)胞，又可能通過釋放IL-6和活性氧誘發(fā)腦血管痙攣，影響認(rèn)知和運(yùn)動功能。在帕金森?。≒D）和多發(fā)性硬化（MS）中，BAMs也參與抗原呈遞、T細(xì)胞招募和神經(jīng)炎癥，提示其在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的共通作用?？傊?，BAMs高度異質(zhì)，在卒中后既可“助紂為虐”，也能“雪中送炭”。深入解析其亞群動態(tài)、功能轉(zhuǎn)換及與認(rèn)知預(yù)后的關(guān)系，有望為VCID提供新靶點(diǎn)。

圖四 與BAMs相關(guān)的、參與VCID發(fā)病機(jī)制的潛在通路

BAMs在多種腦疾病中的解剖定位、生理功能和病理機(jī)制，為理解生理和病理狀態(tài)下腦內(nèi)免疫變化提供了新視角。

在高血壓、阿爾茨海默病和卒中等疾病中，涉及BAMs的眾多病理過程共同指向VCID相關(guān)通路，如神經(jīng)炎癥、血腦屏障損傷以及類淋巴清除功能障礙。除上述機(jī)制外，其他病理生理過程也可能參與VCID，例如與其他神經(jīng)病理過程（如α-突觸核蛋白病、tau蛋白病、淀粉樣β蛋白病）、遺傳因素（如載脂蛋白E ε4等位基因）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1以及由固有免疫過程引起的組織損傷之間的相互作用。作為VCID領(lǐng)域的研究者，作者進(jìn)一步聚焦BAMs在VCID發(fā)病中的潛在作用與機(jī)制。鑒于VCID病理生理的高度異質(zhì)性和復(fù)雜性，多種機(jī)制可能將BAMs與VCID聯(lián)系起來。事實(shí)上，越來越多的研究已在各類VCID動物模型中探討B(tài)AMs的病理生理作用。在小鼠卒中模型研究中，BAMs對卒中后認(rèn)知障礙結(jié)局的調(diào)控作用已得到初步驗(yàn)證：研究發(fā)現(xiàn)卒中后小鼠同側(cè)梗死周邊皮層及對側(cè)相應(yīng)區(qū)域出現(xiàn)慢性淀粉樣β蛋白沉積，28天時達(dá)高峰，且該沉積程度與新物體識別實(shí)驗(yàn)和水迷宮測試所評估的認(rèn)知損害顯著相關(guān)。CD206?Lyve1?邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（BAMs）可促進(jìn)淀粉樣β清除，并在慢性腦低灌注中通過ApoE4通路加劇白質(zhì)損傷，介導(dǎo)高血壓、衰老等危險(xiǎn)因素對VCID的影響。BAMs因此可能是連接血管損傷與認(rèn)知衰退的關(guān)鍵免疫樞紐和潛在治療靶點(diǎn)。

綜上，BAMs作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫“守門人”，在生理穩(wěn)態(tài)與多種腦疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。深入解析其在血管性認(rèn)知障礙與癡呆中的機(jī)制，不僅有助于揭示疾病本質(zhì)，更將為早期診斷和精準(zhǔn)治療提供全新靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1186/s12974-025-03631-z

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