突觸丟失是阿爾茨海默病發(fā)生和進(jìn)展過程中最早出現(xiàn)的核心病理特征之一。近年來的研究表明，異常激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可通過補(bǔ)體系統(tǒng)錯(cuò)誤地 “ 標(biāo)記 ” 并吞噬功能性突觸，從而加速神經(jīng)環(huán)路退化。然而，針對(duì)這一病理過程的有效藥物干預(yù)策略仍然十分有限。

近日，慕尼黑大學(xué)（ LMU ）神經(jīng)病理學(xué)研究中心（ ZNP ）聯(lián)合德國神經(jīng)退行性疾病中心（ DZNE ），由Yuan Shi和JochenHerms共同領(lǐng)導(dǎo) 的研究團(tuán)隊(duì)在 Brain 期刊在線發(fā)表題為Pioglitazone attenuates complement-mediated microglial synaptic engulfment in an Alzheimer’s disease model的研究論文。該研究在阿爾茨海默病小鼠模型中證實(shí)，吡格列酮能夠顯著減弱補(bǔ)體介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬作用，從而保護(hù)神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)。

研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合縱向在體雙光子成像、多通道免疫組織化學(xué)、超分辨率共聚焦顯微鏡以及三維重建技術(shù)，對(duì)突觸 — 小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用進(jìn)行了系統(tǒng)分析。結(jié)果顯示，連續(xù) 4 周的吡格列酮治療不僅維持了樹突棘密度，還顯著提高了突觸的長期穩(wěn)定性。

機(jī)制研究表明，吡格列酮可顯著減少突觸表面的補(bǔ)體蛋白 C1q 沉積，從而抑制補(bǔ)體依賴性的小膠質(zhì)細(xì)胞突觸吞噬過程。這一發(fā)現(xiàn)提示，吡格列酮并非僅通過抗炎或代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而是直接參與調(diào)控突觸穩(wěn)態(tài)。

吡格列酮可減弱阿爾茨海默病模型中小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的異常吞噬。

超分辨率成像顯示，在阿爾茨海默病小鼠中，小膠質(zhì)細(xì)胞聚集于淀粉樣斑塊周圍并吞噬突觸結(jié)構(gòu)；經(jīng)吡格列酮處理后，小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體內(nèi)突觸成分明顯減少，提示該藥物有助于保護(hù)突觸連接、減緩早期突觸丟失。

“ 我們早已認(rèn)識(shí)到，小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦發(fā)育和神經(jīng)退行性疾病中通過突觸修剪發(fā)揮著關(guān)鍵作用， ” 該研究第一作者 祖娟 博士 與共同第一作者 李聰 博士 和 崔漠塵 博士 表示， “ 但吡格列酮能夠通過調(diào)節(jié)補(bǔ)體信號(hào)通路，精準(zhǔn)影響這一過程， 這點(diǎn)令人印象深刻。也為之后針對(duì)與突觸病理的治療打開了新的思路。 ”

研究人員認(rèn)為，該研究為吡格列酮在阿爾茨海默病早期階段的藥物再利用（ drug repurposing ）提供了重要的理論基礎(chǔ)，也為以突觸保護(hù)為核心靶點(diǎn)的治療策略開辟了新的研究方向。

祖娟 博士、 李聰 博士和 崔漠塵 博士為本文的共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1093/brain/awaf462

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