近日，美國參議院全票通過《FDA現(xiàn)代化法案3.0》，要求FDA在法案生效后一年內(nèi)修訂監(jiān)管規(guī)則——用“非臨床試驗(yàn)”取代原有的“動(dòng)物試驗(yàn)”表述。這一新概念并非淘汰動(dòng)物研究，而是將其與AI模型、類器官、器官芯片等前沿技術(shù)一并納入更科學(xué)的評(píng)估體系。

01

變法拉開大幕

《FDA現(xiàn)代化法案3.0》的直接背景可以追溯至2022年通過的《FDA Modernization Act 2.0》。在2.0法案中，國會(huì)已經(jīng)刪除了新藥研發(fā)過程中“必須進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)”的法定要求，將FDA的法律授權(quán)從“動(dòng)物試驗(yàn)為必要前提”調(diào)整為“允許采用多種非臨床方法支持安全性評(píng)價(jià)”。然而，這一法律層面的變化并未同步反映在FDA具體實(shí)施的法規(guī)體系中。直到2025年底，21 CFR（《聯(lián)邦法規(guī)匯編》第21篇）中仍大量保留著以“動(dòng)物試驗(yàn)/數(shù)據(jù)/研究/模型”為核心措辭的條款。這就產(chǎn)生了“形而上者為道”與“形而下者為器”之間的不一致性：法律已經(jīng)松動(dòng)，但監(jiān)管文本仍然停留在舊框架。

《FDA Modernization Act 3.0》的核心內(nèi)容，正是針對(duì)這一問題作出明確修補(bǔ)。法案要求美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部（HHS）通過FDA，在法案生效后一年內(nèi)發(fā)布一項(xiàng)“臨時(shí)最終規(guī)則”（interim final rule），對(duì)21 CFR中涉及新藥研發(fā)、非臨床安全性評(píng)價(jià)的相關(guān)條款進(jìn)行系統(tǒng)性修訂。修訂的關(guān)鍵在于統(tǒng)一替換監(jiān)管語言：將法規(guī)中出現(xiàn)的“動(dòng)物試驗(yàn)/數(shù)據(jù)/研究/模型”等表述，整體替換為對(duì)應(yīng)的“非臨床（non-clinical）”項(xiàng)目。

表面上看起來，這像是一場濠梁之辯的文字游戲，但背后卻有著明確的制度指向。

“非臨床試驗(yàn)”并不是一個(gè)新引入的概念，而是FDA長期使用的監(jiān)管術(shù)語，用于指代發(fā)生在人體臨床試驗(yàn)之前、用于支持安全性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的全部研究活動(dòng)。3.0法案所要求完成的，并不是“用新方法取代動(dòng)物研究”，而是將法規(guī)的默認(rèn)路徑，從動(dòng)物試驗(yàn)的單一方法，切換為多策略的集合，涵蓋人源體外系統(tǒng)（如類器官、器官芯片/微生理系統(tǒng)）、計(jì)算與建模方法（如PBPK、定量系統(tǒng)藥理學(xué)模型、AI/機(jī)器學(xué)習(xí)毒性與免疫原性預(yù)測），以及高通量人源細(xì)胞檢測和人組織ex vivo評(píng)估，用于從不同層面支持對(duì)人體安全性與風(fēng)險(xiǎn)的判斷。非臨床安全性評(píng)價(jià)的合法路徑，將在制度文本中放寬，為后續(xù)監(jiān)管實(shí)踐和具體審評(píng)判斷提供一個(gè)接受新方法的法規(guī)。

新法案不僅不是文字游戲，而且在現(xiàn)實(shí)世界中已經(jīng)開始逐步實(shí)施的動(dòng)作了。

如果僅從時(shí)間順序看，F(xiàn)DA Modernization Act 3.0的參議院通過發(fā)生在2025年12月，但監(jiān)管層面的調(diào)整并非始于這一刻。事實(shí)上，在立法正式要求修改法規(guī)文本之前，F(xiàn)DA已經(jīng)在非臨床評(píng)價(jià)領(lǐng)域啟動(dòng)了一系列內(nèi)部政策和執(zhí)行層面的調(diào)整。

2025年4月，F(xiàn)DA發(fā)布了針對(duì)非臨床安全性評(píng)價(jià)改革的公開路線圖，明確提出將在部分藥物類型中逐步減少對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的依賴，并探索將更多新方法納入可接受的安全性證據(jù)體系。這一路線圖并未對(duì)所有治療領(lǐng)域或分子類型一刀切，而是選擇從監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)相對(duì)成熟、機(jī)制理解較為清晰的領(lǐng)域入手，其中單抗被列為首批重點(diǎn)對(duì)象。

在該路線圖中，F(xiàn)DA明確提出“新方法學(xué)”（New Approach Methodologies,NAMs）將成為非臨床評(píng)價(jià)體系的重要補(bǔ)充。這些方法包括基于人工智能的計(jì)算模型、器官芯片系統(tǒng)、類器官模型以及其他人源相關(guān)試驗(yàn)體系。需要注意的是，F(xiàn)DA在政策表述中并未將NAMs描述為“替代動(dòng)物試驗(yàn)的默認(rèn)方案”，而是將其定位為可用于構(gòu)建安全性論證的工具集合，其可接受程度取決于所能提供的證據(jù)質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)解釋能力。

這一政策取向在表述上與3.0法案所要求的“nonclinical”語言高度一致。FDA在路線圖中反復(fù)強(qiáng)調(diào)的是非臨床證據(jù)是否能夠支持對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)的合理判斷。從監(jiān)管執(zhí)行的角度看，F(xiàn)DA宣稱，未來可能在審評(píng)節(jié)奏和溝通機(jī)制上對(duì)采用高質(zhì)量非動(dòng)物方法的申辦方給予一定的程序性激勵(lì)，例如在非臨床安全性包構(gòu)建充分、邏輯清晰的情況下，減少重復(fù)性補(bǔ)充要求。這類表述并不構(gòu)成明確承諾，但反映出FDA已開始在內(nèi)部探索如何將方法多樣性轉(zhuǎn)化為審評(píng)效率。

02

非臨床預(yù)測能力的長期問題

推動(dòng)FDA調(diào)整非臨床評(píng)價(jià)框架的更深層原因，來自藥物研發(fā)體系內(nèi)部一個(gè)長期存在且難以回避的現(xiàn)實(shí)問題：非臨床研究階段的安全性與有效性判斷，對(duì)臨床結(jié)果的預(yù)測能力持續(xù)偏低。單純的動(dòng)物試驗(yàn)引導(dǎo)的非臨床研究結(jié)果與后續(xù)人體試驗(yàn)結(jié)果之間的差距，已經(jīng)引起了FDA的關(guān)注。

多年來，無論是在小分子、抗體藥物還是更復(fù)雜的生物制品領(lǐng)域，大量在動(dòng)物試驗(yàn)中顯示出可接受安全性和藥理活性的候選藥物，在進(jìn)入人體后仍然以較高比例失敗。這些失敗既包括安全性問題，也包括療效不足或機(jī)制外推失效，其共同點(diǎn)在于：動(dòng)物模型階段所建立的風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)知，往往無法在人體中得到驗(yàn)證。這一事實(shí)并不意味著動(dòng)物模型“失效”或“無用”，而是表明在越來越多的疾病領(lǐng)域中，動(dòng)物模型所能提供的信息，已不足以單獨(dú)支撐對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)的可靠判斷。

隨著藥物研發(fā)逐步轉(zhuǎn)向更復(fù)雜的生物學(xué)靶點(diǎn)和作用機(jī)制，這一問題變得更加突出。在免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝調(diào)控等領(lǐng)域，疾病本身高度依賴人類特有的生理和病理特征，動(dòng)物模型在免疫構(gòu)成、代謝路徑、發(fā)病進(jìn)程等關(guān)鍵環(huán)節(jié)上的差異，客觀上限制了其預(yù)測價(jià)值。監(jiān)管層面逐漸意識(shí)到，將動(dòng)物試驗(yàn)作為非臨床評(píng)價(jià)的默認(rèn)核心證據(jù)，會(huì)系統(tǒng)性放大不確定性。

與此同時(shí)，非臨床研究失敗的成本結(jié)構(gòu)也在發(fā)生變化。隨著臨床試驗(yàn)規(guī)模擴(kuò)大、入組標(biāo)準(zhǔn)日益嚴(yán)格、試驗(yàn)周期拉長，將風(fēng)險(xiǎn)暴露推遲到臨床階段的代價(jià)正在快速上升。在這一背景下，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)“是否能在更早階段識(shí)別不可行項(xiàng)目”的關(guān)注明顯增強(qiáng)。

既然這樣，與其堅(jiān)持一個(gè)并不總是靠譜的圭臬，不如開拓新的方法論。

正是在這種現(xiàn)實(shí)壓力下，F(xiàn)DA開始了對(duì)證據(jù)結(jié)構(gòu)的重新審視：非臨床數(shù)據(jù)是否能夠清晰地解釋潛在風(fēng)險(xiǎn)的來源、作用路徑以及不確定性邊界。單純基于動(dòng)物模型的經(jīng)驗(yàn)性外推，越來越難以滿足這一要求。FDA越來越強(qiáng)調(diào)的WoE（Weight of Evidence，證據(jù)權(quán)重），折射的就是不再僅僅依賴單一模型，而是通過多種模型（動(dòng)物+數(shù)字化+體外）的交叉驗(yàn)證來構(gòu)建證據(jù)鏈的思路。

03

對(duì)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的潛在影響

變化將首先體現(xiàn)在研發(fā)決策層面。

在傳統(tǒng)路徑下，非臨床安全性評(píng)價(jià)的核心任務(wù)相對(duì)清晰：通過一套成熟、可預(yù)期的動(dòng)物試驗(yàn)組合，完成對(duì)毒性、藥代和初步藥效的評(píng)估，并以此支持進(jìn)入臨床。監(jiān)管溝通的重點(diǎn)往往集中在試驗(yàn)是否合規(guī)。隨著新法案的出爐，這一邏輯正在被打破。申辦方更需要回答的，是所提交的非臨床證據(jù)是否能夠合理支持對(duì)人體風(fēng)險(xiǎn)的判斷。

這一轉(zhuǎn)變將明心見性地影響非臨床研究的設(shè)計(jì)方式。越來越多的企業(yè)將在項(xiàng)目早期就考慮多種證據(jù)的組合，而非在動(dòng)物試驗(yàn)完成后才被動(dòng)補(bǔ)充其他數(shù)據(jù)。這并不意味著動(dòng)物研究被邊緣化，而是其角色從“單一核心證據(jù)”轉(zhuǎn)變?yōu)檎w風(fēng)險(xiǎn)論證中的一部分。在這種結(jié)構(gòu)下，非臨床研究的價(jià)值將取決于是否能夠清晰解釋潛在風(fēng)險(xiǎn)的來源、機(jī)制和不確定性。這要求企業(yè)在非臨床階段具備更強(qiáng)的跨學(xué)科整合能力，能夠?qū)⒉煌愋偷臄?shù)據(jù)納入同一風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之中，而不是將其作為相互獨(dú)立的補(bǔ)充材料。

在產(chǎn)業(yè)層面，這一變化正在重塑臨床前的研究和CRO結(jié)構(gòu)。

長期以來，以動(dòng)物試驗(yàn)為核心能力的CRO構(gòu)成了非臨床研究的基礎(chǔ)設(shè)施，其服務(wù)模式高度標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)模化。隨著方法多樣性的增加，這種單一取證的產(chǎn)業(yè)模式將受到影響。僅提供動(dòng)物數(shù)據(jù)，可能已難以滿足FDA監(jiān)管溝通中的整體需求。

與此同時(shí)，圍繞人源相關(guān)模型、計(jì)算方法和多模態(tài)數(shù)據(jù)整合的服務(wù)需求正在上升。在監(jiān)管框架下，這些方法同樣面臨嚴(yán)格的驗(yàn)證要求，包括可重復(fù)性、結(jié)果穩(wěn)定性以及與臨床結(jié)局的關(guān)聯(lián)程度。真正具備競爭力的，并非某一單項(xiàng)技術(shù)，而是能夠?qū)⒍喾N非臨床方法整合為可被監(jiān)管理解和接受的證據(jù)體系。

頭部CRO開始將“非動(dòng)物方法”納入長期能力配置，而非作為政策風(fēng)險(xiǎn)對(duì)沖。Charles River Laboratories啟動(dòng)Alternative Methods Advancement Project，在維持傳統(tǒng)動(dòng)物試驗(yàn)服務(wù)的同時(shí)，系統(tǒng)性擴(kuò)展人源相關(guān)測試與計(jì)算方法，反映出行業(yè)對(duì)非臨床評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)可能重排的現(xiàn)實(shí)判斷。

市場層面的資金流向進(jìn)一步強(qiáng)化了這一信號(hào)。Grand View Research預(yù)計(jì)，器官芯片市場規(guī)模將從2024年約1.57億美元增長至2030年的9.52億美元，年復(fù)合增長率超過35%；類器官相關(guān)市場則有望從2025年的約14億美元擴(kuò)大至2035年的40億美元。如此增速并非建立在單一監(jiān)管事件之上，而是源于對(duì)人類相關(guān)模型在長期研發(fā)體系中需求上升的預(yù)期。

04

變革后的不確定性

盡管FDA Modernization Act 3.0法案已經(jīng)在立法層面明確了監(jiān)管語言調(diào)整的方向，但其對(duì)實(shí)際審評(píng)實(shí)踐的影響，仍高度依賴于后續(xù)規(guī)則細(xì)化與執(zhí)行尺度。真正值得行業(yè)關(guān)注的是這些方法將在何種條件下、以何種方式被納入具體審評(píng)決策。

首要的不確定性，在立法進(jìn)程上，F(xiàn)DA Modernization Act 3.0已于2025年12月在參議院通過，并于12月17日送交眾議院。目前該法案已進(jìn)入眾議院階段，但尚未完成眾議院審議和表決。在后續(xù)流程上，如眾議院通過該法案文本，法案將提交總統(tǒng)審簽；經(jīng)總統(tǒng)簽署后，法案將正式生效，成為聯(lián)邦法律。法案生效后，將啟動(dòng)法定時(shí)限，要求FDA在一年內(nèi)完成相關(guān)法規(guī)修訂并發(fā)布臨時(shí)最終規(guī)則（interim final rule）。

其次的不確定性，來自尚未發(fā)布的“臨時(shí)最終規(guī)則”（interim final rule）的具體表述。法案規(guī)定了用語替換與時(shí)限要求，但對(duì)規(guī)則落地時(shí)的解釋口徑、適用邊界與配套指南仍留有相當(dāng)空間。

再次，不同治療領(lǐng)域和分子類型之間的差異，仍然是非臨床改革中不可回避的現(xiàn)實(shí)。FDA已明確不會(huì)在所有領(lǐng)域同步推進(jìn)同樣程度的調(diào)整。免疫治療、生物制品和機(jī)制相對(duì)清晰的靶向藥物，可能更早進(jìn)入方法多樣性較高的審評(píng)實(shí)踐，而在毒性風(fēng)險(xiǎn)高度復(fù)雜、長期安全性不確定性較大的領(lǐng)域，動(dòng)物研究仍可能在較長時(shí)間內(nèi)保持核心地位。這種差異化執(zhí)行，將使“非臨床研究”在不同場景下呈現(xiàn)出不同的實(shí)際內(nèi)涵。

最后，非臨床方法多樣化，對(duì)審評(píng)人員在數(shù)據(jù)解讀、模型理解和跨學(xué)科判斷方面提出了更高要求。即便法規(guī)完成修訂，審評(píng)尺度的穩(wěn)定形成仍需要時(shí)間，通過個(gè)案積累逐步顯現(xiàn)。這一過程可能帶來階段性的執(zhí)行差異，也意味著行業(yè)需要在一段時(shí)間內(nèi)適應(yīng)更具不確定性的監(jiān)管互動(dòng)環(huán)境。

總體來看，F(xiàn)DA Modernization Act 3.0解決的是規(guī)則一致性問題，而非執(zhí)行細(xì)節(jié)問題。真正決定其長期影響的，將是規(guī)則發(fā)布后的具體適用方式、不同領(lǐng)域的執(zhí)行節(jié)奏，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)在實(shí)踐中如何平衡方法開放與風(fēng)險(xiǎn)控制。這些因素，將共同塑造非臨床評(píng)價(jià)體系在未來數(shù)年的實(shí)際形態(tài)。

Ref.
1.Buntz,B.Senate clears FDA Modernization Act 3.0,aiming to align FDA regulations with nonclinical-testing reforms.Drug Discovery&Development.17.12.2025.
2.S.355-FDA Modernization Act 3.0.Congress.gov.
3.119TH CONGRESS 1ST SESSION S.355.
4.Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies.FDA.

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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