原文發(fā)表于《科技導報》2025 年第23 期 《 解密生命全景圖：人類表型組微觀與整體的復雜關聯(lián)及其機制解密 》

人類表型組研究，揭示了基因型?環(huán)境?表型之間以及不同尺度表型之間的關聯(lián)規(guī)律與互作機制，是后基因組時代的戰(zhàn)略制高點，開展國際人類表型組計劃已成為國際學界共識?！犊萍紝蟆费?024重大科學問題“人類表型組微觀與整體的復雜關聯(lián)及其機制解密”提出者劉晗和數據治理領域研究者丁國徽共同撰文，系統(tǒng)介紹了表型組學研究的重要意義。文章指出，國際人類表型組計劃為生命科學與生物醫(yī)學繪制了新一代科研“導航圖”，相關研究范式正深刻推動人類健康機制的深入研究，并促進醫(yī)療保健模式從“以疾病為中心”向“以健康為中心”的變革。文末強調，統(tǒng)一標識、數據治理及其共享生態(tài)建設，將成為未來表型組研究面臨的關鍵挑戰(zhàn)。

中國科學技術協(xié)會發(fā)布的2024重大科學問題、工程技術難題和產業(yè)技術問題中，“人類表型組微觀與整體的復雜關聯(lián)及其機制解密”入選十大前沿科學問題。人類表型組研究致力于精確測量人體各類表型，通過綜合分析，系統(tǒng)解構不同表型之間的復雜聯(lián)系關聯(lián)網絡，從而闡明基因?表型?環(huán)境之間，以及微觀表型（如分子特征）與宏觀表型（如器官功能、行為）之間的相互作用機制。它不僅將引領生命科學研究范式的深刻變革，還將驅動生物醫(yī)藥產業(yè)實現(xiàn)新的突破。

1 表型組研究：后基因組挑戰(zhàn)下催生的人類健康密鑰

人類基因組計劃發(fā)現(xiàn)了大量疾病表型和遺傳位點間的關聯(lián)，為后續(xù)精準醫(yī)學奠定了基礎。2003年，學界提出表型檢測方法在優(yōu)化利用基因型數據方面存在不足，呼吁國際力量共建表型組數據庫，深度整合表型組數據并開發(fā)新的分析方法。此后，解析基因與表型間關聯(lián)成為生命健康領域著力發(fā)展的方向。表型組研究被學界公認為是現(xiàn)階段的科學研究重點領域之一，將帶來巨大突破。

基因組與表型組之間具有復雜的調控網絡關系，而表型組涵蓋從微觀到宏觀的所有表型，并具有時空動態(tài)演化特征。表型組學研究旨在通過跨尺度、多維度和全生命周期的精密表型測量，整合分析由此產生的大規(guī)模、多模態(tài)數據，系統(tǒng)揭示基因型?環(huán)境?表型之間以及不同尺度表型（如宏觀表型與微觀表型）之間的關聯(lián)規(guī)律與互作機制。該領域構成了連接基因型與表現(xiàn)型的關鍵科學橋梁。

2 測一切之可測：表型精密測量的技術發(fā)展

表型精密測量（deep phenotyping），即對個體表型進行精確、全面、深度解析的方法，旨在通過對血液成分、腸道微生物組中微生物的組成和活性、數字健康測量（身體活動、睡眠質量、心率等）、認知評估、飲食攝入、環(huán)境暴露等多維數據的系統(tǒng)采集與量化分析，獲得更精細、更具特異性的表性信息。在精準醫(yī)學發(fā)展的背景下，該方法以更個性化和更高顆粒度的方式搜集人體數據，顯著提升了表型數據的精確性和完整性，與日益豐富的基因組數據相結合，展現(xiàn)出巨大的潛力。

在技術層面，化學分析與計算方法的進步，例如核磁共振光譜、液相色譜與質譜聯(lián)用以及多元統(tǒng)計建模，顯著提高了對代謝物、脂蛋白和糖蛋白等微觀表型的檢測能力。多模態(tài)成像技術（如PET-MRI）和可穿戴傳感設備的發(fā)展，也推動了器官形態(tài)、生物學功能等宏觀表型的精準獲取。越來越多的表型被納入人體表型精密測量體系中。

3 國際人類表型組計劃：國際協(xié)作繪制人類表型組導航圖

中國科學界自2014年起就開始在“測一切之可測”理念指導下籌備發(fā)起人類表型組計劃。2015年，“國際人類表型組研究”香山科學會議召開；2016年，復旦大學在上海主辦了“首屆國際人類表型組大會”；2018年，“第二屆國際人類表型組研討會”召開，來自17個國家20家機構的20位頂尖科學家組成了首屆國際人類表型組研究協(xié)作組（IHPC）理事會，一致同意啟動人類表型組大科學計劃的先導研究。標志著該計劃正式由科學界先行啟動。

IHPC致力于構建全球協(xié)同創(chuàng)新網絡，迄今成員已擴展至20個國家和地區(qū)的23個機構，其中包括15個各國院士團隊。2020年，IHPC第二次理事會正式確定將國際協(xié)作組秘書處設于上海國際人類表型組研究院，設置“標準與技術規(guī)范”“知識產權數據共享與數據安全”和“倫理與法律社會問題”3個專業(yè)分委會，就優(yōu)先發(fā)展方向初步達成共識。2021年，IHPC第三次理事會在兼顧安全和開放的前提下達成共識，探索國際科研合作與數據跨境共享的最佳實踐。2022年第四次理事會上，就《人類表型組測量指南》和《共建全球人類表型組數據庫倡議》達成共識。

經過5年的發(fā)展，中國核心團隊已在基礎科研領域奠定了引領優(yōu)勢，達成4項國際領先成果：

• 一是建成全球首個跨尺度、多維度、一站式人類表型組精密測量平臺，可一站式集成測量從宏觀到微觀多個尺度約3萬個人類表型；

• 二是完成第一個自然人群深度表型組千人隊列，是目前全球覆蓋表型指標最多、規(guī)模最大的健康人群表型組學縱向隊列；

• 三是繪制首張人類表型組導航圖，為探索表型關聯(lián)機制提供系統(tǒng)指導與參考；

• 四是研發(fā)世界首套多組學標準物質“中華家系1號”，開創(chuàng)了生物醫(yī)學“度量衡”新體系，為全球推進人類表型組計劃奠定堅實的基礎。

表型組學的全球協(xié)同創(chuàng)新，也為傳統(tǒng)醫(yī)學體系與生物醫(yī)學前沿提供了深度交融機遇，為精準醫(yī)學在疾病異質性解析、動態(tài)干預機制不明確、個體化治療瓶頸等系統(tǒng)性難題上開辟新路徑。基于大型“證病結合”隊列和人工智能技術，中醫(yī)表型組學逐步形成研究體系，推動全球傳統(tǒng)醫(yī)學的現(xiàn)代化轉型，標志著醫(yī)學范式從“疾病治療”向“健康維持”的變革。

4 數據驅動的范式變革：邁向科學健康時代

表型組學通過跨尺度動態(tài)監(jiān)測與多層次數據整合，不僅為疾病發(fā)生機制提供了系統(tǒng)解析框架，更實現(xiàn)了對個體“健康?疾病”演化軌跡的精準追蹤，從而為疾病早期預警與干預提供了技術與理論相融合的整合性基礎。

2012年，斯坦福大學綜合個人組學分析的開創(chuàng)性研究首次將系統(tǒng)性表型組學應用于個體層面的健康與疾病綜合分析，首次揭示健康和疾病狀態(tài)下分子和生物學網絡存在顯著差異，為疾病早期診斷和精準治療提供了重要依據。2014年，“先鋒100健康計劃”通過整合基因組、腸道微生物、血液代謝物、血液蛋白質組、臨床實驗室檢測和可穿戴設備等數據，首次系統(tǒng)性驗證了表型組學在捕捉健康向疾病狀態(tài)轉變，并實施極早期干預以逆轉疾病進程的潛力，推動了表型組學研究范式獲得廣泛關注。

在P4醫(yī)學——預見性（predictive）、預防性（preventive）、個性化（personalized）以及參與性（participatory）的推動下，醫(yī)療保健正在經歷從“以疾病為中心”向“以健康為中心”的范式轉變。在此背景下，“科學健康”（scientific wellness）應運而生。

5 未來挑戰(zhàn)：數據爆發(fā)下的協(xié)同創(chuàng)新

全球多國正積極推動醫(yī)療模式由“疾病為中心”向“健康為中心”轉變，通過國家層面的科技布局予以支持。中國于2018年啟動了“精準醫(yī)學研究”國家重點專項；英國政府持續(xù)資助英國生物樣本庫（UK Biobank），并啟動了規(guī)模最大的前瞻性健康研究項目“Our Future Health”；美國也啟動了全民健康研究計劃（All of US）致力于建立大規(guī)模志愿者隊列，以識別疾病風險并制定個性化健康維護策略。

在推進表型組研究的過程中，標準化、治理與共享機制是三大關鍵挑戰(zhàn)：

5.1 構建表型統(tǒng)一編碼

不同數據庫、電子健康檔案系統(tǒng)和科研機構在編碼標準與術語系統(tǒng)上的不一致性長期存在，制約了利用全球多中心人群生物數據整合與大規(guī)模分析能力，也推高了科研成本。隨著AI在生物醫(yī)學領域的深度應用，對統(tǒng)一編碼體系提出了迫切需求。標準化數據集可避免大量數據清洗和術語映射，顯著降低預處理成本，有效提升AI模式識別與決策優(yōu)化。

5.2 強化數據治理

表型組數據具有多維度、高復雜性、高通量、動態(tài)性、高隱私性等特征，為全生命周期管理帶來挑戰(zhàn)。從采集存儲、清洗整合到跨境共享，涉及數10類參與主體與跨地區(qū)協(xié)作，其復雜性遠超傳統(tǒng)研究范式。FAIR原則（可發(fā)現(xiàn)（findable）、可訪問（accessible）、可互操作（interoperable）、可重用（reusable））作為全球數據治理的黃金標準，在理論層面構建了理想框架。深化FAIR原則的實施細則，通過術語映射、聯(lián)邦學習與動態(tài)治理等構建數據治理框架，推進人群隊列高質量數據集生產，是生命科學從“還原論”向“系統(tǒng)論”范式轉型的核心挑戰(zhàn)。

5.3 建設表型組數據共享生態(tài)

長期以來，高質量人群生物數據資源及共享平臺主要由歐美主導（如UK Biobank），其數據管理規(guī)范與分發(fā)體系亦多沿用歐美標準。中國近年來通過國家級重大專項支持，已建成多個大型人群隊列數據庫，逐步打破資源壟斷格局。

構建開放、協(xié)同、可持續(xù)的表型組數據共享生態(tài)，已成為全球表型組研究的共同挑戰(zhàn)。需要在技術層突破低成本高通量表型檢測技術瓶頸，建立智能數據底座與跨模態(tài)知識圖譜；在機制層構建機構間數據流通基礎設施，創(chuàng)新數據貢獻者激勵與科研考評體系，并建立合規(guī)跨境數據流動框架；最終形成“貢獻?共享?增值”的自驅型生態(tài)閉環(huán)。

本文作者：劉晗、丁國徽

作者簡介：劉晗，復旦大學人類表型組研究院，上海國際人類表型組研究院，復旦大學助理研究員，研究方向為生命健康領域技術趨勢與發(fā)展戰(zhàn)略；丁國徽（通信作者），上海國際人類表型組研究院，復旦大學研究員，研究方向為下一代生物數據設施關鍵技術、隊列數據智能和科學驅動的全面健康。

文章來 源 ： 劉晗, 丁國徽. 解密生命全景圖：人類表型組微觀與整體的復雜關聯(lián)及其機制解密[J]. 科技導報, 2025, 43(23): 17?23 .

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