創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）常常帶來長(zhǎng)期問題，比如記憶力下降等認(rèn)知障礙，全球數(shù)百萬人因此深受其害。最近研究發(fā)現(xiàn)，大腦中一個(gè)叫齒狀回（DG）的區(qū)域在受傷后會(huì)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，可能推動(dòng)認(rèn)知障礙和神經(jīng)過度興奮的發(fā)展。但目前還不清楚：這些變化是如何在炎癥環(huán)境下一步步發(fā)展的？又怎樣最終導(dǎo)致長(zhǎng)期的認(rèn)知問題？這些問題仍是科學(xué)上的盲點(diǎn)。

2026年1月5日，美國(guó)弗吉尼亞理工學(xué)院Michelle H Theus研究團(tuán)隊(duì)在Brain, Behavior, and Immunity發(fā)表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了TNF介導(dǎo)的門區(qū)中間神經(jīng)元丟失和顆粒細(xì)胞遷移異常與創(chuàng)傷性腦損傷后慢性認(rèn)知功能障礙相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷（TBI）后海馬門區(qū)的抑制性神經(jīng)元在7天內(nèi)迅速減少，而興奮性顆粒細(xì)胞則在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)逐漸發(fā)生異常遷移。這些變化與早期（7天）單核/巨噬細(xì)胞釋放的炎癥因子（如MCP-1、TNF-α等）升高密切相關(guān)且部分炎癥信號(hào)可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)120天。行為上，小鼠出現(xiàn)長(zhǎng)期空間記憶損傷和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估能力下降，焦慮水平短暫降低。研究還發(fā)現(xiàn)，抑制性神經(jīng)元中TNFR1和TNFR2表達(dá)不同，提示TNF信號(hào)通路可能驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元丟失。重要的是，全身注射抗TNF-α抗體能有效保護(hù)神經(jīng)元、減輕炎癥并緩解病理變化。結(jié)果表明，TNF-TNFR通路是連接神經(jīng)炎癥、門區(qū)結(jié)構(gòu)破壞與慢性認(rèn)知障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖一 TBI后炎癥的雙相演變

TBI后，大腦不同區(qū)域的炎癥反應(yīng)如何隨時(shí)間變化以及這些變化與血液標(biāo)志物和行為異常的關(guān)系，此前尚不清楚。作者通過可控皮質(zhì)撞擊（CCI）模型分析了小鼠在傷后7天和120天海馬、皮層及血漿中的細(xì)胞因子動(dòng)態(tài)。

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結(jié)果：

傷后7天，損傷側(cè)大腦皮層出現(xiàn)強(qiáng)烈促炎反應(yīng)，多種與單核細(xì)胞招募相關(guān)的因子（如MCP-1、MIP-1β、TNF-α等）顯著升高；對(duì)側(cè)半球也有輕度炎癥激活。與此同時(shí)，一些抗炎或修復(fù)相關(guān)因子（如IL-10、VEGF）反而下降。到了慢性期（120天），損傷側(cè)多個(gè)促炎因子（包括TNF-α、IL-2）反而明顯下調(diào)，血漿中MCP-1、MIP-1β等也呈下降趨勢(shì)，提示大腦可能啟動(dòng)了代償性抗炎機(jī)制。而對(duì)側(cè)半球和早期血漿中炎癥變化較弱?？傊?，TBI后的炎癥反應(yīng)具有鮮明的時(shí)間動(dòng)態(tài)、腦區(qū)特異性：急性期“火勢(shì)猛”，慢性期“主動(dòng)滅火”，這一轉(zhuǎn)變可能影響長(zhǎng)期神經(jīng)功能恢復(fù)。

圖二 腦損傷后門區(qū)神經(jīng)元丟失與顆粒細(xì)胞異位的時(shí)空動(dòng)態(tài)

腦損傷后，海馬齒狀回門區(qū)的調(diào)節(jié)性中間神經(jīng)元會(huì)持續(xù)丟失：同側(cè)在傷后7天就明顯減少并一直持續(xù)到120天；對(duì)側(cè)則逐漸下降，到30天后才具有顯著。與此同時(shí)，成熟顆粒細(xì)胞在傷后120天反而增多，出現(xiàn)在不該出現(xiàn)的門區(qū)位置。這些結(jié)果表明，腦外傷引發(fā)的神經(jīng)元丟失和異常細(xì)胞遷移是一個(gè)隨時(shí)間推移、在不同腦區(qū)逐步展開的慢性過程，可能與癲癇和認(rèn)知障礙密切相關(guān)。

圖三 TBI后，空間記憶和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為出現(xiàn)慢性損害

為探究創(chuàng)傷性腦損傷（CCI）引起的海馬結(jié)構(gòu)慢性改變是否與認(rèn)知和行為異常相關(guān)，作者在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)CCI小鼠和假手術(shù)對(duì)照小鼠進(jìn)行了系統(tǒng)的行為學(xué)評(píng)估。

結(jié)果：

在空間記憶測(cè)試（物體位置任務(wù)，OLT）中，小鼠對(duì)新位置物體的探索偏好反映其記憶能力。結(jié)果顯示，CCI小鼠在損傷后90天和120天均顯著低于對(duì)照組，表明其長(zhǎng)期空間記憶功能受損。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估行為方面，研究通過高架十字迷宮（EPM）中“伸展-注視”（SAP）行為即小鼠在進(jìn)入開放臂前謹(jǐn)慎探頭的次數(shù)來衡量。CCI小鼠從30天到120天的SAP比例明顯減少，說明它們?cè)诿鎸?duì)潛在危險(xiǎn)時(shí)缺乏謹(jǐn)慎判斷，沖動(dòng)性增強(qiáng)。至于焦慮樣行為，通過高架十字迷宮的開/閉臂停留時(shí)間和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（OFT）中的趨壁行為進(jìn)行評(píng)估?？傮w上，CCI小鼠在經(jīng)典焦慮指標(biāo)上與對(duì)照組無顯著差異。但值得注意的是，在損傷后30天，它們?cè)跁鐖?chǎng)中心區(qū)域停留時(shí)間更長(zhǎng)、趨壁行為減少，提示短暫的焦慮水平下降，可能進(jìn)一步支持其冒險(xiǎn)傾向增強(qiáng)的解釋。綜上，CCI不僅導(dǎo)致海馬門區(qū)神經(jīng)元的長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)重塑，還在功能上表現(xiàn)為漸進(jìn)性的空間記憶障礙和持續(xù)的沖動(dòng)控制缺陷。

圖四 全身給予一種競(jìng)爭(zhēng)性拮抗型抗TNF-α單克隆抗體可誘導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用

鑒于CCI腦損傷后TNF-α水平升高且門區(qū)GAD1陽性抑制性神經(jīng)元上TNFR1表達(dá)增加，作者測(cè)試了阻斷TNF-α是否能保護(hù)這些易損神經(jīng)元。他們?cè)趽p傷后立即和第5天給小鼠腹腔注射抗TNF-α抗體或?qū)φ誌gG。

結(jié)果：

抗TNF-α治療顯著縮小了皮質(zhì)損傷范圍并在傷后7天有效減少了同側(cè)海馬門區(qū)NeuN+/Prox1?抑制性神經(jīng)元的丟失；而在假手術(shù)組或?qū)?cè)半球中無此效應(yīng)，說明作用具有損傷依賴性和區(qū)域特異性。此外，該治療還改善了齒狀回分子層中PV陽性中間神經(jīng)元的異常樹突結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步分析顯示，抗TNF-α處理顯著降低了海馬中多種促炎細(xì)胞因子和趨化因子的水平，這些因子主要來源于浸潤(rùn)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。受影響最明顯的通路包括TNF、IL-17、NF-κB、JAK-STAT和TLR等炎癥相關(guān)信號(hào)。總之，全身性抑制TNF-α可有效打斷慢性神經(jīng)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，減輕繼發(fā)性腦損傷并特異性保護(hù)門區(qū)關(guān)鍵的抑制性神經(jīng)元。

該研究揭示TNF-α驅(qū)動(dòng)的神經(jīng)炎癥是創(chuàng)傷性腦損傷后門區(qū)抑制性神經(jīng)元丟失的關(guān)鍵機(jī)制，全身阻斷TNF-α可有效減輕炎癥、保護(hù)神經(jīng)元并改善結(jié)構(gòu)損傷，為TBI相關(guān)認(rèn)知和行為障礙提供了潛在治療靶點(diǎn)。

文章來源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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