膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，約占膽道惡性腫瘤的70%以上。由于其早期癥狀多為右上腹隱痛、消化不良等非特異性表現(xiàn)，易與膽囊結(jié)石混淆，早期診斷率較低，多數(shù)患者確診時已達中晚期。即便接受根治性手術，術后復發(fā)率仍居高不下，治療的總體獲益亦較為有限，是肝膽外科領域的一大難題。

2026年1月9日，由復旦大學附屬中山醫(yī)院樊嘉院士和高強教授團隊聯(lián)合多家單位完成的一項名為《整合蛋白基因組學揭示膽囊癌的分子機制與轉(zhuǎn)化研究新線索》（integrative proteogenomic analysis provides molecular insights and clinical significance in gallbladder cancer）的研究成果，在國際頂級腫瘤學期刊《癌細胞》（cancer cell）上發(fā)表。

該研究基于多中心大隊列膽囊癌樣本，收集國內(nèi)多家醫(yī)院195例患者膽囊癌組織，借助蛋白質(zhì)基因組學策略與多維度驗證，系統(tǒng)描繪了膽囊癌的突變背景、潛在治療新靶點、臨床病理特征相關分子驅(qū)動因素及腫瘤免疫微環(huán)境特征。該研究破解了膽囊癌分子異質(zhì)性高、診療靶點缺乏的難題，構建的多組學分型框架兼具預后評估價值與潛在治療導向，為膽囊癌精準分型、個體化治療方案制定提供了全新分子依據(jù)，也為后續(xù)轉(zhuǎn)化研究筑牢了數(shù)據(jù)支撐。

圖1：膽囊癌蛋白基因組學研究總覽

在膽囊癌中，erbb家族基因組改變是少數(shù)具有臨床指導意義的事件之一。本研究隊列中erbb2以拷貝數(shù)擴增為主要改變，并與其mrna與蛋白水平呈一致升高；erbb3以突變?yōu)橹饕淖?。在蛋白組與磷酸化組的通路活性評估中，erbb經(jīng)典下游pi3k/akt與ras/mapk/erk通路并未呈現(xiàn)同步增強，提示erbb改變可能更多依賴非經(jīng)典信號通路維持腫瘤惡性表型。對erbb2/erbb3的特異突變開展了結(jié)構建模與體外驗證，表明部分突變可能增強erbb二聚化。這些發(fā)現(xiàn)為erbb家族成員在膽囊癌中的潛在功能提供了解釋。

侵犯肝臟是膽囊癌預后不良的重要臨床病理表型。本研究發(fā)現(xiàn)肝侵犯灶在基因組層面呈現(xiàn)特定富集（如myc擴增），在蛋白組層面表現(xiàn)為上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與細胞外基質(zhì)-細胞互作用相關分子上調(diào)。肝侵犯灶-原發(fā)灶配對分析顯示代謝相關蛋白上調(diào)與免疫相關蛋白下降的趨勢。基于蛋白組的靶點篩選鎖定了代謝相關分子acat1與phgdh，并實驗驗證其與gbc增殖及侵襲表型相關。

神經(jīng)內(nèi)分泌型膽囊癌（ne-gbc）為少見病理類型，臨床特征與治療策略與腺癌型不同。本研究發(fā)現(xiàn)ne-gbc與非神經(jīng)內(nèi)分泌類型存在顯著差異：ne-gbc表現(xiàn)為更高的拷貝數(shù)變異與更強的染色體不穩(wěn)定性，提示其惡性表型可能更依賴拷貝數(shù)層面的驅(qū)動；轉(zhuǎn)錄因子meis1可上調(diào)多種神經(jīng)內(nèi)分泌相關標志物，參與神經(jīng)內(nèi)分泌表型的建立。這些結(jié)論為ne-gbc的生物學研究以及潛在干預策略提供了重要線索。

圖2：膽囊癌的重要臨床病理特征的多組學解析

盡管免疫聯(lián)合治療在膽囊癌中顯示出一定應用前景，但患者間療效差異提示亟需更精細的分層依據(jù)。本研究基于蛋白組數(shù)據(jù)的腫瘤免疫微環(huán)境算法，建立了4類免疫微環(huán)境亞型，不同亞型的免疫細胞浸潤特征呈現(xiàn)顯著差異，并與預后相關。其中，免疫激活型亞型（subtype b）表現(xiàn)出更高的免疫浸潤，富集cd8+t細胞與nk細胞等，并伴隨免疫活化的分子特征；相較之下，其余亞型在免疫細胞組成與免疫調(diào)控狀態(tài)上呈現(xiàn)出抑制或缺失特征。此外，本研究發(fā)現(xiàn)染色體18q缺失與免疫抑制性微環(huán)境之間的相關性，為后續(xù)研究與臨床驗證提供了指導。

圖3：膽囊癌的免疫微環(huán)境分型

膽囊癌生物學特征復雜，本研究整合腫瘤免疫微環(huán)境分型與多組學亞型，結(jié)合各亞型的功能特征、潛在藥物靶點以及藥物敏感性預測，對不同亞型的潛在治療方向進行了分層——mo1呈免疫活化特征，傾向以化療為基礎并聯(lián)合細胞周期抑制劑或免疫調(diào)節(jié)策略；mo2以致癌信號通路激活為主，提示對激酶抑制劑更敏感；mo3以代謝活性及myc相關特征更為突出，提示代謝相關或myc通路干預方向；mo4富集erbb2擴增并呈免疫抑制特征，提示erbb2靶向與免疫治療聯(lián)合的潛在價值。隨后，利用患者來源類器官（pdo）模型部分證明了根據(jù)整合分型框架提出的治療方案假說。

圖4：膽囊癌的整合多組學分型和治療新策略

本研究是國際首次對膽囊癌的大樣本全景式多層次分析，研究所產(chǎn)生的高質(zhì)量大數(shù)據(jù)將為廣大膽囊癌臨床與基礎研究者提供支持，并將“免疫微環(huán)境分型—多組學分型—治療方案假說”串聯(lián)，著重以多組學證據(jù)解釋與臨床密切相關的臨床病理表型，向可用于解釋臨床問題的方向推進，從而有力推動膽囊癌研究領域的發(fā)展。

樊嘉院士和高強教授、中國科學院上海藥物研究所周虎研究員、中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心高大明研究員、上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院龔偉教授為本文的通訊作者。付子樂博士、宋遠麗博士、劉分博士、陳律博士和蔡尚立博士為本文的共同第一作者。本研究得到了科技部國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等項目的資助。

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上觀號作者：復旦大學附屬中山醫(yī)院