近日，天津醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Dual Aptamers-Based SETDB1 PROTACs as Effective Anti-Tumor Strategies for Breast Cancer”，本研究確定了一種靶向SETDB1 的高親和力單鏈 DNA（ssDNA）適配體。該適配體與靶向核仁素的適配體 AS1411 連接，生成了單鏈 PROTAC（AP-SETDB1-S6A）和部分雙鏈 PROTAC（AP-SETDB1-D2），這兩種 PROTAC 均表現(xiàn)出良好的血清穩(wěn)定性。這兩種 PROTAC 可直接穿透乳腺癌細胞，并有效將 E3 連接酶MDM2招募至 SETDB1，誘導(dǎo) SETDB1 發(fā)生蛋白酶體依賴性降解。功能測定表明，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 均顯著抑制乳腺癌細胞的增殖和遷移，并使耐藥乳腺癌細胞重新對他莫昔芬敏感。值得注意的是，它們進一步增強了 CD8+ T 細胞對乳腺癌細胞的細胞毒性活性，并直接靶向乳腺癌細胞以抑制體內(nèi)腫瘤生長。本研究建立了靶向 SETDB1 的基于雙適配體的 PROTAC，為乳腺癌治療提供了有效的治療策略。

靶向蛋白降解（TPD）：突破“不可成藥”壁壘，PROTAC 綻放光芒

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靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)已成為一種強大的策略，用于靶向傳統(tǒng)上“不可成藥”的蛋白質(zhì)，顯著擴大了可成藥靶點的范圍。這種創(chuàng)新方法利用一種識別基團選擇性地與目標蛋白結(jié)合，通過蛋白水解途徑促進其降解。依賴于泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）的 TPD 方法包括分子膠、蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）、HaloTag 和 dTag 系統(tǒng)。其中，PROTAC 由于能夠靶向天然、未修飾的蛋白質(zhì)，更準確地反映病理生理狀態(tài)，因而展現(xiàn)出特別的前景。PROTAC 由三個關(guān)鍵成分組成：目標蛋白（POI）的配體、E3 泛素連接酶配體以及促進三元復(fù)合物形成的連接體，最終導(dǎo)致 POI 泛素化并隨后被蛋白酶體降解。迄今為止，PROTAC 技術(shù)已成功降解了 100 多種蛋白質(zhì)，其中幾種候選藥物目前正在進行臨床評估。

AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 抑制小鼠乳腺癌的生長

02

研究人員將 MCF-7 細胞皮下注射到裸鼠（BALB/c）的右背部區(qū)域。當腫瘤體積達到約 100 立方毫米時，將小鼠隨機分為三組，分別通過靜脈注射給予對照 PROTAC、AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2，劑量均為 5 毫克/千克。實驗表明 AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 具有腫瘤靶向能力。正如預(yù)期的那樣，與對照 PROTAC 處理的小鼠相比，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 顯著抑制了腫瘤生長。對 SETDB1 進行免疫熒光染色顯示，在乳腺癌組織中，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 能夠有效降解 SETDB1，而對照 PROTAC 則不能。同時，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 處理組中腫瘤惡性程度標志物 Ki-67 的表達水平降低。重要的是，這些小鼠沒有出現(xiàn)明顯的體重減輕。此外，對肝臟、脾臟、肺臟、腎臟和心臟組織進行的組織學(xué)檢查也未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性。綜上所述，這些結(jié)果表明 AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 是有效的 SETDB1 降解劑，能夠直接作用于乳腺癌組織，穿透細胞膜降解 SETDB1 并抑制腫瘤生長，顯示出其在乳腺癌治療中的顯著潛力。

AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 可抑制小鼠乳腺癌的生長

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521159

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