2026年伊始，創(chuàng)新藥的BD熱度有增無(wú)減。

1月5日，華深智藥海外公司Earendil Labs宣布與賽諾菲達(dá)成戰(zhàn)略合作，將其發(fā)現(xiàn)平臺(tái)應(yīng)用于多個(gè)自身免疫及炎癥性疾病項(xiàng)目，賽諾菲將主導(dǎo)合作產(chǎn)生的雙特異性候選藥物的開(kāi)發(fā)及全球商業(yè)化。

根據(jù)合作協(xié)議，Earendil Labs將獲得1.6億美元的近期首付款及早期項(xiàng)目里程碑付款，潛在總價(jià)值（含首付款、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化里程碑）最高可達(dá)25.6億美元，以及比例最高兩位數(shù)百分比的銷(xiāo)售分紅。

此次合作是雙方在自免雙抗領(lǐng)域的第二次重磅攜手，去年4月，賽諾菲已引進(jìn)華深智藥兩款自免雙抗的全球權(quán)益。

此番再度重金加碼，不僅印證了跨國(guó)巨頭對(duì)其技術(shù)平臺(tái)的持續(xù)看好，也映射出整個(gè)自免雙抗賽道正進(jìn)入密集布局與價(jià)值確認(rèn)的高潮期。

回顧2025年，自免雙抗無(wú)疑是全球BD版圖上最炙手可熱的領(lǐng)域——全年共涌現(xiàn)14筆重大交易，累計(jì)潛在總額達(dá)到150億美元，妥妥的“吸金之王”。

在傳統(tǒng)單抗療效漸趨瓶頸的當(dāng)下，患者對(duì)更有效、更安全治療方案的需求迫切，能夠同時(shí)精準(zhǔn)打擊兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)的“雙抗”，正成為開(kāi)啟下一代“療效革命”，攻克紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、哮喘等疾病的密鑰。

熱錢(qián)與希望已就位，科學(xué)正面臨終極檢驗(yàn)。當(dāng)自免雙抗從靶點(diǎn)暢想步入臨床驗(yàn)證的深水區(qū)，一切終將由臨床數(shù)據(jù)和療效裁奪。

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01

搶灘千億藍(lán)海

自身免疫疾病的本質(zhì)是免疫系統(tǒng) “敵我不分”，錯(cuò)誤攻擊自身正常細(xì)胞和組織，引發(fā)持續(xù)炎癥反應(yīng)。這類(lèi)疾病具有兩大顯著特征：

一是患病人數(shù)龐大，全球患病率達(dá)5%-8%，其中特應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）等核心適應(yīng)癥患者均超千萬(wàn)級(jí)別；二是病程漫長(zhǎng)，患者需長(zhǎng)期用藥控制癥狀，這也造就了巨大的市場(chǎng)空間。

據(jù)Future Market Insights統(tǒng)計(jì)，全球自免藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)2035年增長(zhǎng)至2262億美元，其中，中國(guó)自免市場(chǎng)的增速遠(yuǎn)超全球平均水平，我國(guó)自免藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)到2032年將增長(zhǎng)至263億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)23.3%。

但龐大市場(chǎng)背后，現(xiàn)有治療方案仍存在明顯短板：傳統(tǒng)單抗藥物多針對(duì)單一靶點(diǎn)，難以覆蓋復(fù)雜的免疫炎癥通路；部分患者對(duì)現(xiàn)有療法響應(yīng)不佳或產(chǎn)生耐藥性；長(zhǎng)期用藥的便利性和安全性仍有提升空間等。

以臨床常用的抗IL-4R單抗為例，雖能有效治療特應(yīng)性皮炎和哮喘，但仍有部分患者無(wú)法達(dá)到理想療效，且存在給藥頻次較高、部分患者出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多等問(wèn)題。

巨大的市場(chǎng)空間和未滿足的需求，為雙抗藥物的研發(fā)提供了廣闊空間。盡管當(dāng)前雙抗市場(chǎng)的主導(dǎo)力量仍集中在腫瘤領(lǐng)域，但自免領(lǐng)域正蓄勢(shì)待發(fā)，成為承接這一技術(shù)紅利的下一個(gè)主要陣地。

雙抗能夠通過(guò)一次干預(yù)同時(shí)精確地阻斷兩條獨(dú)立或重疊的致病通路或同時(shí)作用于免疫細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)更全面、更深度的免疫調(diào)節(jié)。這種“雙重阻斷”策略有望攻克單抗治療的瓶頸，為患者提供更優(yōu)、更持久的臨床緩解。

荃信生物CBO吳生龍此前也曾在采訪中指出：自免市場(chǎng)空間大，爆品頻出，是僅次于腫瘤的第二大全球醫(yī)藥市場(chǎng)，且存在顯著的未滿足需求；但是自免市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)白熱化，管線內(nèi)卷嚴(yán)重，長(zhǎng)效自免雙抗是差異化戰(zhàn)略布局，也是打破現(xiàn)有市場(chǎng)格局的最佳選擇。

整體來(lái)看，自身免疫領(lǐng)域發(fā)展迅速，新靶點(diǎn)不斷涌現(xiàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球雙抗自免領(lǐng)域有62個(gè)靶點(diǎn)組合，其中超過(guò)60%的處于臨床前階段。

首批洞察先機(jī)的MNC已率先采取行動(dòng)，包括強(qiáng)生、賽諾菲、羅氏等眾多制藥巨頭紛紛選擇在自免雙抗領(lǐng)域進(jìn)行戰(zhàn)略布局，累計(jì)并購(gòu)及相關(guān)藥物交易金額已超過(guò)81.5億美元（約合人民幣591億元，2024年數(shù)據(jù)）。

具體而言，制藥巨頭通過(guò)布局雙抗產(chǎn)品線以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品組合的拓展和療法迭代，其中，針對(duì)已驗(yàn)證的CD3、TSLP、白介素等靶點(diǎn)的雙抗產(chǎn)品，已成為眾多MNC新藥研發(fā)的核心焦點(diǎn)。

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02

全球BD“吸金之王”

將目光投向國(guó)內(nèi)，以荃信生物、康諾亞、康方生物、華深智藥為代表的中國(guó)創(chuàng)新企業(yè)正活躍于全球競(jìng)合舞臺(tái)，共同造就了2025年自免雙抗的BD繁榮。

其中，荃信生物憑借3條長(zhǎng)效自免雙抗管線“連下三城”，合作對(duì)象既有NewCo公司、又有MNC和海外Biotech，充分體現(xiàn)了國(guó)際市場(chǎng)對(duì)自免雙抗不約而同的看好。

在這些交易中，熱門(mén)靶點(diǎn)的組合邏輯值得深入探討。

其中，TCE類(lèi)雙抗占據(jù)主導(dǎo)地位。

康諾亞與諾誠(chéng)健華的CD3×CD20雙抗ICP-B02，以及和鉑醫(yī)藥與智翔金泰各自開(kāi)發(fā)的BCMA×CD3雙抗，均通過(guò)重新定向細(xì)胞毒性T細(xì)胞，高效、持久地清除致病性B細(xì)胞，為解決SLE、多發(fā)性硬化等疾病中對(duì)傳統(tǒng)療法耐藥的患者群體提供了全新武器。

TCE技術(shù)受到全球藥企高度關(guān)注，成為中國(guó)創(chuàng)新藥出海的熱點(diǎn)，到2025年，全球TCE管線相關(guān)的BD交易金額累計(jì)已超31億美元，TCE技術(shù)在自免領(lǐng)域的巨大潛力已獲得業(yè)界的廣泛認(rèn)可。

與此同時(shí)，以TSLP為核心的雙抗組合同樣是研發(fā)熱點(diǎn)。

如荃信生物與羅氏合作的QX031N靶向TSLP和IL-33，與Windward合作的QX027N則靶向TSLP和IL-13。

對(duì)此，吳生龍此前在采訪中解釋道：“TSLP作用機(jī)制相對(duì)廣譜，既可以用在呼吸科，也可以用在皮膚科，對(duì)于很多公司而言，不管是開(kāi)發(fā)雙抗還是進(jìn)行聯(lián)合用藥，TSLP都是非常重要的cornerstone（基石）?！?/p>

TSLP在多種免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它可以激活樹(shù)突狀細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，將TSLP與其他靶點(diǎn)組合，有望更全面地調(diào)控免疫反應(yīng)，提高治療效果。

IL-13也是常見(jiàn)的靶點(diǎn)，與其他細(xì)胞因子或受體組合成雙抗。

例如，強(qiáng)生收購(gòu)Proteologix獲得的IL-13/TSLP、IL-13/IL-22雙抗。IL-13在Th2型免疫反應(yīng)中起重要作用，參與哮喘、特應(yīng)性皮炎等疾病的發(fā)病過(guò)程。

與TSLP組合，可能同時(shí)調(diào)節(jié)先天性免疫和適應(yīng)性免疫，針對(duì)疾病的不同發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用；與IL-22 組合，則可能在調(diào)節(jié)皮膚免疫和上皮細(xì)胞功能方面產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，為特應(yīng)性皮炎等皮膚自免疾病的治療提供新途徑。

髓系細(xì)胞銜接器（MCE）則是另一類(lèi)新興的雙抗形式。其通過(guò)激活巨噬細(xì)胞等髓系效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而吞噬并清除致病的靶細(xì)胞，尤其適用于那些巨噬細(xì)胞功能失調(diào)或凋亡細(xì)胞清除障礙參與發(fā)病的疾病。

澤安生物與禮來(lái)就MCE平臺(tái)治療自免疾病的開(kāi)發(fā)達(dá)成戰(zhàn)略合作，賽諾菲與Dren Bio就DR-0201（Dectin-1×CD20）達(dá)成19億美元的合作，也側(cè)面印證了業(yè)界對(duì)MCE平臺(tái)在自免治療中潛力的認(rèn)可。

此外，成熟平臺(tái)的價(jià)值正在彰顯，如和鉑醫(yī)藥的HCAb、藥明生物的WuXiBody?等在解決成藥性難題上已達(dá)到國(guó)際水平，而賽諾菲此番再次合作華深智藥，也體現(xiàn)了對(duì)其雙抗平臺(tái)價(jià)值的看好。

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03

強(qiáng)生的“一盆冷水”

然而，就在自免雙抗BD火熱之際，一盆“冷水”卻驟然潑下。

趕在2025年最后幾個(gè)工作日，強(qiáng)生宣布提前終止候選藥物JNJ-5939在中重度特應(yīng)性皮炎（AD）患者中開(kāi)展的全球IIb期DUPLEX-AD臨床試驗(yàn)。

如何來(lái)理解AD的治療需求？作為一種需要長(zhǎng)期管理的疾病，其理想治療不僅需兼顧皮損修復(fù)與炎癥控制，快速、持久的止癢效果亦是關(guān)鍵評(píng)價(jià)維度，對(duì)藥物的綜合性能提出了極高要求。

對(duì)于終止原因，強(qiáng)生未詳細(xì)披露細(xì)節(jié)，只表示，該研究“計(jì)劃中的中期分析結(jié)果，未達(dá)到我們?yōu)橥七M(jìn)AD臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目所設(shè)定的嚴(yán)格療效標(biāo)準(zhǔn)”。

JNJ-5939是一款針對(duì)IL-4Rα（白細(xì)胞介素-4受體α）和IL-31（白細(xì)胞介素-31）的雙抗，這并非強(qiáng)生自主研發(fā)的成果，而是其在2024年以12.5億美元收購(gòu)Numab全資子公司Yellow Jersey所獲得的核心資產(chǎn)，當(dāng)時(shí)處在II期臨床階段。

從靶點(diǎn)組合設(shè)計(jì)來(lái)看，IL-4Rα是自免領(lǐng)域的經(jīng)典靶點(diǎn)，可以通過(guò)阻斷IL-4/IL-13信號(hào)通路有效抑制炎癥反應(yīng)和皮損形成，以“超級(jí)重磅炸彈”Dupixent（度普利尤單抗）為代表的同靶點(diǎn)藥物已在多個(gè)適應(yīng)癥中證明了其療效；

而IL-31是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵致癢因子，其介導(dǎo)的信號(hào)通路與自免患者的瘙癢癥狀密切相關(guān)，Nemolizumab（奈莫利珠單抗）正是憑借該靶點(diǎn)在瘙癢治療中大放異彩。

兩者組合本被期待實(shí)現(xiàn)“一舉雙得”，但I(xiàn)Ib期臨床的失敗，不僅讓強(qiáng)生逾十億美元的BD變?yōu)橐粓?chǎng)空，也給這一“理想化”的靶點(diǎn)組合蒙上了陰影，甚至也給自免雙抗整個(gè)賽道的未來(lái)打下了一個(gè)問(wèn)號(hào)。

一邊是數(shù)百億美元的熱錢(qián)與期許，一邊是臨床療效的冷酷篩選，自免雙抗是否真能開(kāi)啟一場(chǎng)“療效革命”？

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04

熱潮下的冷思考

回顧整個(gè)自免雙抗的研發(fā)之路，類(lèi)似強(qiáng)生JNJ-5939的失敗案例并不少見(jiàn)。

安進(jìn)的AMG966（TNF-α/TL1A雙抗）在健康志愿者的首次人體臨床研究中，高達(dá)98.1%的受試者產(chǎn)生了抗藥物抗體（ADA），嚴(yán)重免疫原性問(wèn)題促使安進(jìn)終結(jié)了該項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)。

此前，賽諾菲的IL-4/IL-13雙抗也遭遇了類(lèi)似挫折，而強(qiáng)生在JNJ-5939之外，也曾因ADA問(wèn)題終止了兩款TNF-α/IL-17雙抗管線的研發(fā)。

還有2025年初大幅裁員的IGM Biosciences，其CD20/CD3雙抗（IGM-2323）在從腫瘤轉(zhuǎn)向自免疾病后，也因在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的Ⅰb期試驗(yàn)中未能實(shí)現(xiàn)預(yù)期的B細(xì)胞耗竭效果，而最終被放棄。

這些接連的案例，共同揭示了自免雙抗在機(jī)制探索之外的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)：臨床轉(zhuǎn)化之路遠(yuǎn)比理論設(shè)想更為復(fù)雜。

首先，自免疾病的炎癥網(wǎng)絡(luò)錯(cuò)綜復(fù)雜且存在代償通路，這使得看似完美的靶點(diǎn)組合，在人體內(nèi)未必能產(chǎn)生理想的“1+1>2”協(xié)同效應(yīng)。

其次，免疫原性是一把長(zhǎng)期高懸的“達(dá)摩克利斯之劍”。自免患者往往需要長(zhǎng)期用藥，對(duì)藥物的安全性要求更嚴(yán)苛，而雙抗分子含有兩個(gè)不同的抗原結(jié)合位點(diǎn)，始終面臨著更高免疫原性問(wèn)題的風(fēng)險(xiǎn)。

雙抗進(jìn)入人體，免疫系統(tǒng)可能會(huì)將其識(shí)別為外來(lái)異物，從而產(chǎn)生免疫反應(yīng)，這不僅可能中和藥效，導(dǎo)致治療失敗，還可能引發(fā)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)或細(xì)胞因子釋放綜合征等安全性問(wèn)題。盡管通過(guò)人源化改造、優(yōu)化設(shè)計(jì)等手段盡力規(guī)避，但目前仍無(wú)完全可靠的解決方案，成為長(zhǎng)期用藥安全性的巨大隱憂。

再者，工藝與成本構(gòu)成了產(chǎn)業(yè)化的高門(mén)檻。

雙抗的生產(chǎn)涉及更復(fù)雜的表達(dá)、純化與正確組裝過(guò)程，任何環(huán)節(jié)的波動(dòng)都可能影響產(chǎn)量、純度與質(zhì)量穩(wěn)定性，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高昂且工藝開(kāi)發(fā)艱難。要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模、高質(zhì)量、可持續(xù)的商業(yè)化生產(chǎn)，是一系列需要攻克的工程技術(shù)難題。

最后，臨床開(kāi)發(fā)策略本身也面臨考驗(yàn)。

如何針對(duì)雙抗獨(dú)特且復(fù)雜的機(jī)制，設(shè)計(jì)出能夠科學(xué)、有效地區(qū)分其療效與安全性的臨床試驗(yàn)，是一大關(guān)鍵。這包括選擇合適的對(duì)照、終點(diǎn)指標(biāo)、給藥方案以及管理潛在的藥物相互作用等。不當(dāng)?shù)呐R床設(shè)計(jì)可能無(wú)法真實(shí)展現(xiàn)藥物價(jià)值，甚至導(dǎo)致有潛力的項(xiàng)目被過(guò)早誤判。

因此，強(qiáng)生們潑下的“冷水”，實(shí)則為過(guò)熱賽道注入了必需的理性，自免雙抗必須直面免疫網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜性、長(zhǎng)期安全性及工藝可行性的多重現(xiàn)實(shí)拷問(wèn)。

這場(chǎng)革新之路，注定不易。隨著競(jìng)爭(zhēng)已從早期的靶點(diǎn)布局與資本狂歡，進(jìn)入以硬核臨床數(shù)據(jù)說(shuō)話的“深水區(qū)”，真正的突破仍來(lái)自于對(duì)疾病機(jī)制的深刻理解與臨床價(jià)值的扎實(shí)驗(yàn)證。

參考資料：

1.bioSeedin柏思薈，雙抗「進(jìn)軍」自免，強(qiáng)生澆下又一盆冷水

2.CPHI制藥在線，自免雙抗“高燒”降溫？強(qiáng)生IL-4R/IL-31折戟背后的冷思考

3.藥創(chuàng)新，自免雙抗成“吸金之王”

4.小白學(xué)藥，自免雙抗：從靶點(diǎn)到技術(shù)，TCE與免疫通路靶點(diǎn)誰(shuí)主沉??？

5.商圖藥訊，搶灘千億自免雙抗新藍(lán)海：2025熱點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)格局與最新數(shù)據(jù)解析

6.藥智網(wǎng)，591億！第一批開(kāi)悟的MNC

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