如果一只老年小鼠死于嚴重的細菌感染，你覺得是因為什么？

按常理，大概是衰老的免疫系統(tǒng)太弱，沒能抵擋住細菌的瘋狂繁殖，最后被細菌打敗了。那可想而知，如果是年輕的小鼠面對這個問題，存活率應(yīng)該會高很多吧？

實則不然。

《Nature》最新的一篇文章[1]，在一套標準化的細菌感染模型中，測定了不同年齡小鼠的致死劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：年輕和老年小鼠的LD50（半數(shù)致死量，即正好讓50%的個體死亡的劑量）幾乎一致

我們發(fā)現(xiàn)，更年輕、更健康的免疫系統(tǒng)顯然沒有為小鼠抗感染起到?jīng)Q定性的幫助。而在科學家進一步分析死亡過程時，更是發(fā)現(xiàn)了兩個截然不同的“案發(fā)現(xiàn)場”——年輕小鼠的心臟因為過度充血腫大而“爆炸”；老年小鼠的心臟卻因為過度分解而萎縮：同樣的感染壓力，作用到身上卻完全不同。

答案，似乎藏在一條隨年齡增長而發(fā)生功能反轉(zhuǎn)的基因通路中。

免疫系統(tǒng)和它的代價

要看懂這個離奇的“案發(fā)現(xiàn)場”，我們需要先更新一下對免疫系統(tǒng)的認知：面對感染，身體并不是只有“殺敵”一個手段

想象一下，有一群強盜沖進你家里打雜搶燒，你拿起ji槍一頓掃射。當然，你成功消滅了強盜，但你家的家具、墻壁和天花板也都毀了。在身體里，這種“傷敵一千，自損八百”的后果就是嚴重的炎癥風暴和組織損傷。

為了在這場斗爭中更好地保護自己，我們的身體進化出了B計劃——疾病耐受性（Disease Tolerance）。耐受機制不負責殺菌，它負責的是“維持穩(wěn)定”：通過調(diào)節(jié)代謝、修補受損組織，保證心臟、腎臟等核心器官在感染壓力下不崩盤。

聽起來很完美，對吧？但問題在于，這套B計劃并不單單只有好處，它受到另一條殘酷的進化理論的制約——拮抗多效性(Antagonistic Pleiotropy)

圖注：拮抗多效性在生命早期有利于適應(yīng)和生存，老年時或許會產(chǎn)生有害的代價

具體來說，在自然界的法則里，進化只在乎一件事：你能不能活到繁衍后代。 為了讓你在年輕時更有競爭力，進化會毫不猶豫地保留那些能讓你“此刻變強”的基因機制：即便當你老了、身體環(huán)境變了，這套機制會“反噬”衰老的你。

一種細菌，兩種結(jié)局

回到這篇最新的《Nature》，科學家為年輕小鼠和老年小鼠搭建了一個絕對公平的擂臺。

他們選擇了常見的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，混合在一起，模擬出了真實的膿毒癥環(huán)境。隨后為兩批分別為12周齡（約為人類20-30歲）和75周齡（約為人類56-69歲）的小鼠注射，保證它們體內(nèi)的細菌數(shù)量完全一致，面臨的死亡風險都精準地控制在50%。

解剖后的結(jié)果展示出了兩種截然不同的毀滅軌跡。

• 年輕小鼠死于“過載”：它們的心臟為了應(yīng)對感染壓力，出現(xiàn)了明顯的腫大。這是一種激進的防御姿態(tài)，試圖通過增強泵血來維持全身代謝，結(jié)果導致了嚴重的充血和心臟損傷。

• 老年小鼠死于“枯竭”：它們的心臟不僅沒有變大，反而發(fā)生了嚴重的萎縮。心肌細胞體積縮小，腎臟功能隨之崩潰。

隨后，研究團隊對它們的心臟進行了基因測序，找到了一條在兩批小鼠中都格外興奮的信號通路——Foxo1-Trim63軸

圖注：無論是年輕組還是年老組，感染后的Foxo1-Trim63軸都被明顯激活

簡單來說，F(xiàn)oxo1-Trim63軸負責分解和清理蛋白質(zhì)，它通過降解部分蛋白來重新分配能量和資源，幫助心臟在感染中保持穩(wěn)定，以免被劇烈的抗感染戰(zhàn)斗拖垮。這也就是為什么年輕小鼠的心臟看起來異常腫大：這是為了扛住致死打擊做出的短暫犧牲。

但衰老的生理環(huán)境無法承受這種過于激烈的代謝調(diào)整，于是蛋白降解過程不再受控，讓這個過程變成了一場激烈的消耗。幾乎可以說，這些衰老的心臟不是被細菌攻破的，而是被自己的蛋白降解機制“拆”到衰竭的。

結(jié)算時刻：沒有絕對的“解藥”

找到了機制，干預(yù)的環(huán)節(jié)當然不能少。研究團隊分別采用了化學和遺傳學的雙重手段來“封印”這條通路：一次是對Foxo1蛋白使用小分子抑制劑，另一次直接在基因組層面敲除了Trim63。

無論用哪一種，結(jié)果都是一致的。

圖注：敲除Trim63后，老年小鼠和年輕小鼠的生存率變化

甲之蜜糖，乙之pi霜：老年小鼠的心臟不再萎縮，生存率也奇跡般地大幅提升；而年輕小鼠則由于心臟無法完成必要的重塑，死得比沒治療時還要快。

像是一個數(shù)學公式的正反演算：同個基因、同一手段，分別將年輕小鼠和老年小鼠推向“生”和“死”的不同方向。

故事講到這里，我們似乎并沒有找到一個立即可行的“抗感染靶點”，只是看到了一個讓人有些不安的真相——生命是一場關(guān)于時間的博弈，衰老改變的，往往不是身體能否應(yīng)對挑戰(zhàn)，而是身體為了應(yīng)對挑戰(zhàn)，所付出的不同代價。

理解衰老，或許不是尋找永遠有效的方案，而是學會在不同生命階段，選擇最合適的生存策略。

參考文獻

[1]Sanchez, K. K., McCarville, J. L., Stengel, S. J., Snyder, J. M., Williams, A. E., & Ayres, J. S. (2026). Disease tolerance and infection pathogenesis age-related tradeoffs in mice. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09923-x