編者按：

每一項(xiàng)研究的誕生，都離不開醫(yī)者探求真理的執(zhí)著；每一項(xiàng)成果的發(fā)表，都離不開醫(yī)者堅(jiān)持卓越的付出。由中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)指導(dǎo)、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)基層賦能委員會(huì)特別策劃的CACA專家說-STAR訪談項(xiàng)目暨科研洞見，大咖請(qǐng)講，讓我們走進(jìn)研究者，解讀數(shù)據(jù)背后的力量。

本期腫瘤醫(yī)學(xué)論壇特邀鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院楊睿教授接受專訪，就“安羅替尼聯(lián)合免疫抑制劑再挑戰(zhàn)單中心回顧性研究”展開詳細(xì)討論。

?特邀嘉賓?

楊睿

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)秘書

河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)青年委員

河南省微生物學(xué)會(huì)感染病與生物安全專業(yè)委員會(huì)常委委員

河南省呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)感染分會(huì)常務(wù)委員

世界內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸內(nèi)鏡中國(guó)河南分會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤化學(xué)治療專業(yè)委員會(huì)委員

中華骨髓庫(kù)河南省分庫(kù)專家委員會(huì)委員

河南省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)感染學(xué)組委員

鄭州市醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您介紹一下開展這項(xiàng)廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）研究的背景。

楊睿教授：

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療成為ES-SCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療的方案。隨著ICIs納入國(guó)家醫(yī)保，如阿替利珠單抗、替雷利珠單抗等，ICIs聯(lián)合化療已成為ES-SCLC患者的主流治療選擇，ES-SCLC的一線治療獲益有顯著改善，但大多數(shù)患者最終在1年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展，表明當(dāng)前的一線治療方案在長(zhǎng)期生存方面獲益有限[1-3]。拓?fù)涮婵怠⑻J比替定等化療藥被批準(zhǔn)用于ES-SCLC二線治療，但對(duì)于先前接受過免疫治療的ES-SCLC患者來說，后續(xù)治療選擇相當(dāng)有限。因此，探索更有效、毒性更低的治療策略以改善患者預(yù)后仍是當(dāng)前研究的重點(diǎn)，特別是使用ICIs后進(jìn)展的患者。周清教授團(tuán)隊(duì)闡釋了晚期肺癌ICIs再挑戰(zhàn)的定義：在因疾病進(jìn)展或免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）而停止使用ICIs后，將最初使用的ICIs與額外的抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，或切換到另一類ICIs（無論是否聯(lián)合其他非ICIs抗腫瘤藥物）[4]。免疫再挑戰(zhàn)常用的方案有更換ICIs、聯(lián)合局部治療（放療）、聯(lián)合抗血管治療、聯(lián)合新型治療方式等[5,6]。盡管初始ICIs治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但部分患者通過改變用藥方案重新獲得對(duì)免疫治療的敏感性[7]。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用；通過血管正?；透纳颇[瘤血液灌注，增加免疫細(xì)胞浸潤(rùn)、調(diào)節(jié)腫瘤組織免疫細(xì)胞構(gòu)成，進(jìn)而重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答。安羅替尼聯(lián)合PD-1單抗協(xié)同增效，進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境[8,9]。因此，安羅替尼與ICIs聯(lián)合使用具有理論基礎(chǔ)，為既往免疫治療失敗的SCLC的后線治療提供一種新的策略。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：請(qǐng)您分享一下這項(xiàng)研究的主要結(jié)果帶來的臨床獲益。

楊睿教授：

在這項(xiàng)單中心回顧性研究中，納入既往免疫相關(guān)治療失?。膊∵M(jìn)展或不耐受）的18歲及以上、ECOG PS評(píng)分0-2分的ES-SCLC患者68例，并接受至少一個(gè)周期的安羅替尼聯(lián)合ICIs治療?；颊咧形荒挲g為61歲，大多數(shù)患者為男性（75.0%）。在入組患者中，24例（35.3%）接受過一線治療，44例（64.7%）接受過二線及以上治療；既往免疫治療失敗的原因，77.9%的患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，22.1%的患者不耐受。安羅替尼聯(lián)合ICIs的客觀緩解率（ORR）為32.4%，疾病控制率（DCR）為73.5%；中位無進(jìn)展生存期（PFS） 為5.6個(gè)月，24個(gè)月PFS率為9.2%，接受8mg、10mg和12mg安羅替尼患者中位PFS分別為3.0個(gè)月、6.1個(gè)月和7.8個(gè)月。中位總生存期（OS）為13.2個(gè)月，24個(gè)月OS率為 27.6%[10]。本研究進(jìn)一步探討了基線臨床特征與OS之間的相關(guān)性，ECOG PS體力狀態(tài)（HR=0.60，P=0.031）和既往免疫治療失敗原因（HR=1.41，P=0.043）是OS獨(dú)立危險(xiǎn)因素。安全性方面，61例患者（89.7%）出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的治療相關(guān)不良事件（TRAEs），最常見的TRAEs包括疲勞（55.9%）、惡心嘔吐（45.6%）、高血壓（41.2%）、血液學(xué)毒性（33.8%）、肝功能異常（26.5%）、厭食（22.1%）、手足綜合征（16.2%）、肺炎（11.8%）和皮疹（7.4%），其中37例患者（54.4%）出現(xiàn)3級(jí)及以上TRAEs[10]。

圖1. ES-SCLC安羅替尼聯(lián)合ICIs再挑戰(zhàn)PFS曲線圖[10]

圖2. ES-SCLC患者安羅替尼聯(lián)合ICIs再挑戰(zhàn)OS曲線圖[10]

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合ICIs在既往接受過ICIs治療的ES-SCLC患者中顯示出潛在的療效和可管理的安全性。初步研究表明，在既往接受過ICIs治療的ES-SCLC患者中進(jìn)行免疫治療再挑戰(zhàn)具有可行性和臨床獲益[10]。

《腫瘤醫(yī)學(xué)論壇》：您認(rèn)為這項(xiàng)研究對(duì)于ES-SCLC患者免疫抑制劑再挑戰(zhàn)治療有哪些重要意義。

楊睿教授：

目前，拓?fù)涮婵?、蘆比替定等化療藥物是ES-SCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療，但大多數(shù)的SCLC患者在初始治療耐藥后，接受進(jìn)一步的化療后OS獲益受限[11,12]。在一線免疫治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療的時(shí)代，接受免疫治療進(jìn)展后免疫再挑戰(zhàn)是否可以帶來獲益已成為不能逃避回答的問題。目前ICIs再挑戰(zhàn)大多數(shù)來自回顧性研究，一些患者從ICIs再治療中獲益，而另一些患者可能無法獲益。IMfirst研究探索性分析ES-SCLC治療進(jìn)展后進(jìn)行阿替利珠單抗跨線治療，相較于不接受后續(xù)治療和接受其他治療，免疫跨線有延長(zhǎng)OS趨勢(shì)[13]。對(duì)于前期沒有接受過免疫治療的復(fù)發(fā)SCLC，后線接受免疫聯(lián)合安羅替尼治療獲益優(yōu)于單純化療，派安普利單抗聯(lián)合安羅替尼的mPFS為4.8個(gè)月，mOS為13個(gè)月[14]；信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼的mPFS為6.1個(gè)月，mOS為12.7個(gè)月[15]。

盡管本研究缺乏正式的對(duì)照組，但本研究中一線免疫治療后疾病進(jìn)展或耐藥后免疫抑制劑聯(lián)合安羅替尼治療觀察到13.2個(gè)月的中位OS和5.6個(gè)月的中位PFS獲益，不僅為免疫治療再挑戰(zhàn)策略在SCLC中的應(yīng)用提供了重要證據(jù)，還表明抗血管生成與免疫治療的協(xié)同作用可能是突破后續(xù)治療瓶頸的關(guān)鍵。當(dāng)前ES-SCLC一線治療進(jìn)展后的治療選擇相對(duì)有限，本研究關(guān)注這一臨床困境，并利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)明確了安羅替尼聯(lián)合ICIs在既往免疫治療失敗的ES-SCLC患者中的療效和安全性。當(dāng)然，本研究仍存在一些局限性，如單中心回顧性研究存在固有的偏倚，ECOG 0-1體力狀態(tài)患者比例較高，且排除了活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者。

某些特定條件可能與ICIs再挑戰(zhàn)后生存結(jié)局的改善相關(guān)，研究表明ECOG-PS評(píng)分、PD-L1表達(dá)、再挑戰(zhàn)與初始治療之間時(shí)間間隔、初始ICIs治療的持續(xù)時(shí)間可能是影響ICIs再挑戰(zhàn)療效的主要因素[4]。并非所有ES-SCLC患者都能從ICIs再挑戰(zhàn)中獲益，ICIs再挑戰(zhàn)之前應(yīng)進(jìn)行全面的臨床評(píng)估并密切監(jiān)測(cè)治療過程，以及探索潛在的生物標(biāo)志物判斷ICIs再挑戰(zhàn)是否獲益可能成為未來研究的重點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Horn L, Mansfield AS, Szxzesna A, et al. First-line atezolizumab plus chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 379 (23): 2220-2229.

[2]PAZ AL, Dvorkin M, Chen Y, et al. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): A randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet, 2019, 394 (10212): 1929-1939.

[3]Wang J, Zhou C, Yao W, et al. Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer (CAPSTONE-1): A multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2022, 23 (6): 739-747.

[4]Tang LB, Peng YL , Chen J, et al. Rechallenge with immune-checkpoint inhibitors in patients with advanced-stage lung cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2025, 22(8):546-565.

[5]Khan KA, Kerbel RS. Improving immunotherapy outcomes with anti-angiogenic treatments and vice versaNat Rev Clin Oncol, 2018:15(5):310-324.

[6]Borcherding N, Kolb R , Gullicksrud J, et al. Keeping Tumors in Check: A Mechanistic Review of Clinical Response and Resistance to Immune Checkpoint Blockade in Cancer. J Mol Biol, 2018, 430(14):2014-2029.

[7]Wang C, Xuan T, Wang Y, et al. EP. 13B. 11 Clinical Outcomes of Continuous Immunotherapy Beyond Progression in Patients with Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer. Journal of Thoracic Oncology, 2024, 19(10): S668.

[8]Li J , Cao PY, Yuxin Chen YX, et al. Anlotinib combined with the PD-L1 blockade exerts the potent anti-tumor immunity in renal cancer treatment. Exp Cell Res. 2022, 417(1):113197.

[9]Su YD, Luo BY, Lu Y, et al. Anlotinib Induces a T Cell-Inflamed Tumor Microenvironment by Facilitating Vessel Normalization and Enhances the Efficacy of PD-1 Checkpoint Blockade in NeuroblastomaClin Cancer Res, 2022, 28(4):793-809.

[10]Chen TF, Li ZJ, Zhao HS, et al. Feasibility and Safety of Anlotinib Combined with Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Previously Immunotherapy-Treated Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Exploratory Study. Drug Des Devel Ther, 2025, 19:4991–5005.

[11]Eckardt JR, Von PJ, Pujol JL, et al. Phase III study of oral compared with intravenous topotecan as second-line therapy in small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2007, 25 (15): 2086-2092.

[12]Cheng Y, Wu C, Wu L, et al. A pivotal bridging study of lurbinectedin as second-line therapy in Chinese patientswith small cell lung cancer. Sci Rep, 2024, 14(1): 3598.

[13]García CR, Gómez MD, Castro J, et al. P2.14-04 Treatment Beyond Progression with Atezolizumab in Extensive-Stage SCLC: Exploratory Analysis from the IMfirst Study. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(11), S372.

[14]Zhang CG, Chen JH, Wu HJ, et al. Efficacy and safety of anlotinib plus penpulimab as second-line treatment for small cell lung cancer: A multicenter, open-label, single-arm phase II trial. Cancer Pathog Ther, 2024, 2(4):268-275.

[15]Ma SX, He Z, Liu Y, et al. Sintilimab plus anlotinib as second or further-line therapy for extensive disease small cell lung cancer: a phase 2 investigator-initiated non-randomized controlled trial. E Clinical Medicine, 2024: 70: 102543.

指導(dǎo)專家：楊睿教授 編輯：三一

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