近日，中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所汪銘團(tuán)隊(duì)在國(guó)際知名期刊《Cell》發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究：成功開(kāi)發(fā)出超分子靶向嵌合體技術(shù)（SupTAC），首次在活體動(dòng)物中實(shí)現(xiàn)了可編程、時(shí)空可控的蛋白質(zhì)精準(zhǔn)降解。這項(xiàng)技術(shù)解決了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術(shù)無(wú)法兼顧時(shí)間與空間特異性的難題，為疾病治療研究開(kāi)辟了新路徑。

圖形摘要

技術(shù)突破：超分子化學(xué)與蛋白降解的完美融合

研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地利用金屬-有機(jī)籠多級(jí)自組裝技術(shù)，制備出結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、表面可功能化的超分子納米顆粒。在此基礎(chǔ)上，他們?cè)诩{米粒表面原位組裝靶蛋白招募配體與E3泛素連接酶招募配體，成功構(gòu)建了超分子靶向嵌合體。

這一設(shè)計(jì)的核心優(yōu)勢(shì)在于其模塊化和可編程特性。通過(guò)更換不同的靶蛋白招募配體，SupTAC可以適配多種致病蛋白的清除需求。

SupTACs能自組裝成超分子納米顆粒，將靶結(jié)合配體和E3連接酶募集劑共定位，通過(guò)多價(jià)超分子鄰近效應(yīng)促進(jìn)蛋白酶體降解。

時(shí)空雙控：蛋白質(zhì)降解的精準(zhǔn)靶向

SupTAC技術(shù)最大的突破在于其同時(shí)實(shí)現(xiàn)了時(shí)間與空間的精準(zhǔn)控制。

在空間控制方面，通過(guò)調(diào)控超分子納米顆粒表面的物理化學(xué)性質(zhì)及體內(nèi)的受體識(shí)別作用，研究團(tuán)隊(duì)建立了肺、肝等特定組織中靶蛋白的降解方法。在時(shí)間控制方面，團(tuán)隊(duì)引入了生物正交激活策略，對(duì)蛋白質(zhì)招募配體進(jìn)行“鎖定-激活”化學(xué)設(shè)計(jì)，借助外源小分子觸發(fā)SupTAC原位激活，實(shí)現(xiàn)了特定時(shí)間窗口內(nèi)的蛋白質(zhì)精準(zhǔn)降解。

這種時(shí)空雙控能力使得SupTAC就像一枚“智能導(dǎo)彈”，既能自動(dòng)識(shí)別特定組織，又能在醫(yī)生的“遙控”下精準(zhǔn)激活，從而最大程度減少對(duì)正常組織的影響。

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從小鼠到非人靈長(zhǎng)類的有效證據(jù)

研究團(tuán)隊(duì)在包括非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物在內(nèi)的多種模型中驗(yàn)證了SupTAC的性能。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，SupTAC表現(xiàn)出穩(wěn)定、高效的時(shí)空可控蛋白質(zhì)降解能力。作為概念驗(yàn)證，團(tuán)隊(duì)在急性肺損傷的小鼠模型中，利用SupTAC特異性降解肺部的ACSL4蛋白，有效減輕了肺部細(xì)胞的鐵死亡和肺部炎癥。

尤為引人注目的是，該技術(shù)在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中也展示了組織特異性蛋白降解能力，這表明其具有較高的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

應(yīng)用前景：疾病治療與新藥研發(fā)的新工具

SupTAC技術(shù)在疾病治療領(lǐng)域展示出廣闊前景。通過(guò)特異性降解致病蛋白，它為多種難治性疾病的治療提供了新思路。在急性肺損傷模型中，肺部特異性降解ACSL4能有效抑制肺部細(xì)胞的鐵死亡，這為炎癥性肺病的治療提供了新策略。除了治療應(yīng)用，SupTAC還為疾病機(jī)制解析和創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)提供了強(qiáng)大工具。

SupTAC突破了傳統(tǒng)靶向蛋白降解技術(shù)的時(shí)空調(diào)控邊界，為復(fù)雜生命體系中蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控提供了全新策略。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01420-5

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