氯喹（CQ）和羥氯喹（HCQ）

氯喹和羥氯喹是人工合成的 4-氨基喹啉衍生物，羥氯喹是氯喹的羥基取代產(chǎn)物。幾十年來，羥氯喹 （HCQ）一直是治療風濕病和自身免疫性疾病廣泛應用的藥物，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、類風濕關節(jié)炎、腎病等疾病的治療中占據(jù)重要地位。

雖然羥氯喹以其免疫調節(jié)、抗炎和細胞因子調節(jié)作用而聞名，但它長時間、大劑量使用會引起不可逆的醫(yī)源性并發(fā)癥， 包括心律失常、心衰、心肌病變、視網(wǎng)膜色素沉著、 黃斑病變等不良反應。 羥氯喹對心血管系統(tǒng)的不利影響應予重視。

羥氯喹心血管系統(tǒng)不良反應

羥氯喹引起的心血管副作用表現(xiàn)：包括低血壓、傳導異常(束支阻滯、房室阻滯)、QT間期延長、室性心動過速、心肌肥厚、陣發(fā)性房顫,甚至心肌梗死。這種風險在合并心臟疾病、電解質失衡或與其他延長QT間期的藥物合用時尤其高。
備注：QT間期是心電圖上的一個測量值，它反映心室從開始電激動到完全恢復靜息狀態(tài)所需要的總時間。通俗地說，它代表了心臟“充電”+“放電”完成一次跳動的電活動周期長度。

羥氯喹引起心血管不良反應機制：

人體的心肌細胞具有各種類型的離子通道，可調節(jié)其電活動和興奮性，特別是鉀通道，在復極化過程和維持靜息膜電位中起著至關重要的作用。

一方面，可能與鉀離子通道暫時阻滯和 鈣離子積聚導致心功能減退、心動過速和ＱＴ 間期延長；以及長期作用所致代謝產(chǎn)物堆積和自噬抑制導致的線粒體功能障礙相關。

羥氯喹在體內(nèi)吸收，會在心肌等組織中積累，它通過阻斷鉀離子外流通道，影響心肌細胞正常功能，破壞了正常的復極化過程，從而導致 QT間期延長（見圖1），并且這種效應與劑量有關。長期使用可能引發(fā)心律失常、心肌病等心臟毒性反應。

另一方面，羥氯喹可減慢竇性心律，部分患者可以引起竇性心動過緩、竇性停搏。膜片鉗研究證實羥氯喹可直接阻 滯竇房結細胞 If 電流，降低竇房結細胞舒張期的去極化速 率，減少竇房結細胞的自發(fā)性動作電位生成頻率。

圖 1 正常和 HCQ/CQ 下的心肌細胞復極:K+外流情況

高風險的人群，需提前預防

◆ 老年人患者（>60 歲以上）；

◆ 合并肝、腎疾?。ǜ?、腎功能不全）；

◆ 藥物量：每日最大劑量（5.0mg/kg 以上）、累積劑量（1000g 以上）；

◆ 療程：藥物使用時間超過 5 年；

◆ 合并使用細胞色素 CYP450 酶抑制劑 ；

◆ 合并使用多種延長QT間期的藥物；

◆ 電解質紊亂（低鉀、低鎂、低鈣）；

◆ 有心臟病史（如心梗、心衰、心律失常）；

合理用藥建議

1、避免超劑量用藥。專家建議：先固定劑量羥氯喹 400mg/d 分 一次 或 兩次,當療效不再進一步改善時，劑量可減至200mg /d 維持。

警惕藥物相互作用：

A、羥氯喹與氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等可能延長 QT 間期的藥物聯(lián)用時，需加強心臟監(jiān)測。

B、羥氯喹與西酞普蘭、艾司西酞普蘭、多潘立酮聯(lián)用，是配伍禁忌，可能會增加室性心律失常的風險，特別是尖端扭轉型。

C、羥氯喹與 Ia 類和 III 類抗心律失常藥（如胺碘酮）、三環(huán)類抗抑郁藥（如阿米替林）聯(lián)用，可能會增加室性心律失常的風險。

D、他克莫司是從鏈霉菌屬中分離出的二十三元大環(huán)內(nèi)酯類化合物，與羥氯喹聯(lián)用需謹慎，需加強心臟監(jiān)測。

E、羥氯喹主要經(jīng)肝臟代謝，為主要經(jīng) CYP450 同工酶 3A4、3A5、2C8、2D6 代 謝 ，其中 3A4 與 2D6 為主要代謝酶，與酶抑制劑如克拉霉素、氟康唑、伏立康唑 、胺碘酮、地爾硫卓等，應減 少羥氯喹的劑量。

3、電解質紊亂（如低鉀、低鎂）會加重羥氯喹的心臟毒性，用藥期間需維持電解質平衡。

4、出現(xiàn)傳導異?；蛐穆墒Сr，及時停藥并更換治療方案，多數(shù)患者的心臟毒性可逆轉。

藥師建議

為確保羥氯喹的安全使用,臨床醫(yī)生應仔細評估患者的用藥方案，監(jiān)測心功能并在高危人群或與其它延長QT間期藥物合用時采取必要預防措施。建議進行基線和定期心電圖監(jiān)測，一旦出現(xiàn)心臟毒性體征，應立即停用。

審稿專家：中山市人民醫(yī)院藥學部 劉銳鋒 主任藥師

作者：中山市人民醫(yī)院藥學部 主管藥師 楊海燕