癌細(xì)胞逃逸細(xì)胞周期抑制的非遺傳機(jī)制目前仍未被充分闡明。

2026年1月16日，北京大學(xué)張寧和舒紹坤共同通訊在Science Advances在線發(fā)表題為“Genome-wide screenings identify BAP1 as a synthetic-lethality target with CDK4/6 inhibitors”的研究論文。該研究通過(guò)整合全基因組CRISPR篩選與轉(zhuǎn)錄組學(xué)、表觀遺傳學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了一種驅(qū)動(dòng)肝膽癌對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）抑制劑產(chǎn)生適應(yīng)性耐藥的表觀遺傳通路。持續(xù)的CDK4/6抑制會(huì)觸發(fā)BAP1依賴的染色質(zhì)重塑，從而誘導(dǎo)一種干細(xì)胞樣表觀遺傳狀態(tài)。

具體而言，BAP1通過(guò)去除TCF4啟動(dòng)子處的泛素化修飾（H2AK119ub），激活WNT和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）信號(hào)通路，從而增強(qiáng)細(xì)胞可塑性并促進(jìn)治療壓力下的細(xì)胞存活。值得注意的是，在多種小鼠模型和患者來(lái)源類器官（PDOs）中，遺傳或藥理學(xué)抑制BAP1均能顯著提高阿貝西利（abemaciclib）的療效。這些發(fā)現(xiàn)確立了BAP1通過(guò)表觀遺傳重編程在腫瘤可塑性與適應(yīng)性耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并提出了一種通過(guò)靶向靜息態(tài)耐藥癌細(xì)胞以克服適應(yīng)性CDK4/6抑制劑耐藥的有前景的策略。

原發(fā)性肝癌（PLC）包括肝細(xì)胞癌（HCC）和肝內(nèi)膽管癌（ICC），是一種高度異質(zhì)性且臨床侵襲性強(qiáng)的惡性腫瘤。盡管治療手段有所進(jìn)步，但針對(duì)HCC和ICC患者的靶向療法鮮有能實(shí)現(xiàn)持久應(yīng)答的。值得注意的是，約70%的HCC病例存在細(xì)胞周期相關(guān)基因（如CDKN2A和CCND1）的改變，導(dǎo)致細(xì)胞周期信號(hào)通路持續(xù)激活，使得這些患者可能成為細(xì)胞周期靶向治療的潛在候選者。臨床前研究表明，CDK4/6抑制劑在體外和體內(nèi)均能有效抑制HCC腫瘤細(xì)胞的增殖。此外，細(xì)胞周期抑制劑已在多種癌癥類型中展現(xiàn)出臨床成功，例如其獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療雌激素受體陽(yáng)性、HER2陰性的乳腺癌。

目前，多種細(xì)胞周期抑制劑正在包括HCC在內(nèi)的多種實(shí)體腫瘤（例如，臨床試驗(yàn)NCT02465060）中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。盡管前景看好，但內(nèi)在性和適應(yīng)性耐藥在很大程度上限制了其療效。大多數(shù)研究主要關(guān)注基因突變和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，例如RB1突變以及細(xì)胞周期蛋白D或磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/雷帕霉素機(jī)制靶蛋白（mTOR）通路的激活。然而，這些機(jī)制并不能完全解釋臨床環(huán)境中觀察到的所有耐藥現(xiàn)象，尤其是在表現(xiàn)出非遺傳性適應(yīng)性反應(yīng)的腫瘤中。

多梳抑制復(fù)合物系統(tǒng)（PRC）是一種保守的染色質(zhì)修飾機(jī)制，通過(guò)表觀遺傳組蛋白修飾來(lái)維持細(xì)胞特性并沉默分化基因。PRC1催化組蛋白H2A第119位賴氨酸的單泛素化（H2AK119ub），而PRC2介導(dǎo)H3K27的三甲基化；這兩種修飾均有助于轉(zhuǎn)錄抑制。BRCA1相關(guān)蛋白1（BAP1）是多梳抑制去泛素化酶（PR-DUB）復(fù)合物的催化亞基，其特異性去除H2AK119ub，從而調(diào)控染色質(zhì)可及性和基因表達(dá)。盡管BAP1已被證實(shí)參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控和腫瘤進(jìn)展，但其在治療耐藥中的作用仍未完全闡明。

模式機(jī)理圖（圖片源自Science Advances）

在本研究中，作者探究了HCC在產(chǎn)生對(duì)CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）治療耐藥過(guò)程中發(fā)生的染色質(zhì)重編程。通過(guò)整合表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)測(cè)序以及化學(xué)圖譜分析，作者揭示了BAP1是治療耐藥的核心介質(zhì)。具體而言，BAP1通過(guò)調(diào)控不同染色質(zhì)區(qū)域的重編程，誘導(dǎo)出一種干細(xì)胞樣細(xì)胞狀態(tài)，從而驅(qū)動(dòng)適應(yīng)性改變，維持腫瘤細(xì)胞存活并賦予其對(duì)CDK4/6i治療的耐藥性。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb4348