在50歲以下成年人中，異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變膠質(zhì)瘤是最常見的惡性腦癌。這類腫瘤生長緩慢卻高度頑固，復(fù)發(fā)率高，長期以來給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)。IDH突變膠質(zhì)瘤的臨床治療重點(diǎn)主要放在手術(shù)切除肉眼可見的腫瘤團(tuán)塊上。然而一個核心問題始終懸而未決：這種腫瘤究竟從何而來，又是在什么時候、以怎樣的方式開始在大腦中萌芽的？

近期，韓國科學(xué)技術(shù)院與延世大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊在一項發(fā)表于《科學(xué)》的研究中，為這個問題提供了迄今最為直接、系統(tǒng)的答案。研究指出，IDH突變膠質(zhì)瘤起源于正常大腦皮層中的膠質(zhì)祖細(xì)胞，這些看似正常的細(xì)胞早在腫瘤形成之前多年，就已悄然攜帶了最初的IDH突變，為后續(xù)腫瘤的演化埋下伏筆。

這一發(fā)現(xiàn)源于對腫瘤組織及其周邊“正?！蹦X組織的分析。研究團(tuán)隊收集了70名受試者的142份樣本，其中包括32例IDH突變膠質(zhì)瘤患者以及38名對照個體。樣本不僅涵蓋腫瘤組織，還包括了遠(yuǎn)離腫瘤邊界、在影像學(xué)和病理學(xué)上正常的腫瘤周圍皮層、側(cè)腦室下區(qū)以及外周血。通過一系列高靈敏度技術(shù)，研究團(tuán)隊得以捕捉到隱藏在正常組織中的極低頻率突變信號。

▲研究表明，膠質(zhì)祖細(xì)胞是IDH突變膠質(zhì)瘤中攜帶初始驅(qū)動突變的起源細(xì)胞（圖片來源：參考資料[1]）

分析結(jié)果揭示了一個關(guān)鍵事實：在約40%的IDH突變膠質(zhì)瘤患者中，腫瘤周圍的皮層組織已經(jīng)存在低水平的IDH1突變，但未檢測到其他癌癥驅(qū)動突變。這表明IDH突變作為最初的驅(qū)動事件，并非發(fā)生在腫瘤主體內(nèi)部，而是在正常的腦組織中悄然“生根”，最終緩慢進(jìn)展為臨床可檢測的腫塊。

這些攜帶初始突變的細(xì)胞究竟是何種身份？研究團(tuán)隊運(yùn)用空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，同時解析基因表達(dá)與細(xì)胞位置。分析結(jié)果指向了膠質(zhì)祖細(xì)胞，尤其是其中的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞。這些細(xì)胞在常規(guī)組織學(xué)檢查下完全正常，卻是IDH突變的主要“儲庫”。后續(xù)實驗證實膠質(zhì)祖細(xì)胞正是腫瘤發(fā)生的“起源細(xì)胞”。

為了進(jìn)一步驗證這類細(xì)胞與IDH突變膠質(zhì)瘤的關(guān)系，研究人員構(gòu)建了小鼠模型，將在人類患者中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動突變組合定向引入小鼠的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞。實驗結(jié)果顯示，攜帶Idh突變的祖細(xì)胞首先發(fā)生克隆擴(kuò)增，隨后逐步獲得額外的驅(qū)動突變，最終發(fā)展為特征與人類IDH突變膠質(zhì)瘤高度一致的腫瘤。這一實驗提供的直接證據(jù)表明，膠質(zhì)祖細(xì)胞是IDH突變膠質(zhì)瘤的起源地。

圖片來源：123RF

從疾病演化的視角看，這項研究描繪了一幅清晰的圖景：IDH突變可以在正常腦組織的特定祖細(xì)胞中作為初始事件，長期存在；此后，只有一部分細(xì)胞會逐步累積其他關(guān)鍵驅(qū)動突變，最終跨越臨界點(diǎn)，發(fā)展為臨床可見的腫瘤。這一過程解釋了僅依靠手術(shù)切除可見腫塊為何難以根治IDH突變膠質(zhì)瘤，因為疾病的“種子”可能早已播撒在更多看似正常的細(xì)胞中。

研究人員指出，針對不同腦腫瘤亞型，根據(jù)其起源細(xì)胞和起源部位進(jìn)行靶向性策略，將為改變早期診斷和抑制復(fù)發(fā)的治療范式提供重要線索。該研究不僅補(bǔ)全了膠質(zhì)瘤發(fā)生過程中的關(guān)鍵一環(huán)，也為開發(fā)針對腫瘤起源階段的新型早期診斷方法與預(yù)防性治療策略奠定了堅實的基礎(chǔ)。

題圖來源：123RF

參考資料

[1] Park et al., IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation. Science (2026). DOI: 10.1126/science.adt0559

[2] KAIST-Yonsei team identifies origin cells for malignant brain tumor common in young adults. Retrieved on Jan 13th, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1111782

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