黃酮類化合物，一直以來都是新藥研發(fā)的熱門來源。但到底有多少黃酮類成分真的成了藥？

山東中醫(yī)藥大學(xué)海洋中藥學(xué)學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所張培成課題組和醫(yī)藥大數(shù)據(jù)服務(wù)商藥智網(wǎng)，開展了一項(xiàng)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘與整合研究，首次全面梳理了全球黃酮類藥物研發(fā)進(jìn)展。該研究題為“Clinical development and informatics analysis of natural and semi-synthetic flavonoid drugs:a critical review”發(fā)表于《Journal of Advanced Research》期刊。

值得一提的是，截至統(tǒng)計(jì)時(shí)，該論文已被引用35次，并入選新一期ESI全球Top 1%高被引論文。下文對(duì)該研究?jī)?nèi)容做部分介紹，可點(diǎn)擊文末“閱讀原文”獲取全文。

黃酮類化合物是一類具有重要生物活性的天然植物次級(jí)代謝產(chǎn)物，在植物界中分布極為廣泛?！癋lavonoid”這一術(shù)語(yǔ)最早于1947年被提出，當(dāng)時(shí)主要指具有C6-C3結(jié)構(gòu)單元（即2-苯基色原酮母核）的黃酮及其結(jié)構(gòu)類似物。

自1952年起，其定義被擴(kuò)展為所有具有“C6-C3-C6”基本骨架的化合物，該骨架由兩個(gè)苯環(huán)（A環(huán)與B環(huán)）通過一個(gè)含氧雜環(huán)（通常為吡喃環(huán)，即C環(huán)）連接而成，共包含15個(gè)碳原子。

根據(jù)C環(huán)的氧化程度、飽和狀態(tài)以及B環(huán)在C環(huán)上的連接位置差異，黃酮類化合物可進(jìn)一步劃分為黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、二氫黃酮醇、異黃酮、魚藤酮類、紫檀烷類、花青素、黃烷類、查爾酮、二氫查爾酮、橙酮、高異黃酮及呫噸酮等14種基本結(jié)構(gòu)類型（圖1）。

由于其多樣的化學(xué)結(jié)構(gòu)和顯著的藥理活性（如抗氧化、抗炎、心血管保護(hù)等），黃酮類化合物長(zhǎng)期以來一直是藥物早期研發(fā)的重要天然來源。迄今為止，已鑒定和報(bào)道的黃酮類化合物總數(shù)已超過一萬(wàn)種，并且每年仍有相當(dāng)數(shù)量的新結(jié)構(gòu)被不斷發(fā)現(xiàn)和報(bào)道。

圖1 天然黃酮化合物的14種基本骨架類型

盡管在過去三十余年（1986-2022年）已有大量高質(zhì)量綜述系統(tǒng)闡述了黃酮類分子在多種人類疾病中的潛在治療作用與機(jī)制，但目前仍缺乏關(guān)于究竟有多少黃酮類衍生物已成功推進(jìn)至候選藥物階段并在全球范圍內(nèi)進(jìn)入臨床應(yīng)用的清晰圖景。

該研究具體研究方法如下：首先，作者利用PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)的“化學(xué)結(jié)構(gòu)繪制與檢索”功能，以14種黃酮類基本骨架（圖1）為模板，進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)性檢索。經(jīng)去重處理后，共提取到超過40萬(wàn)個(gè)黃酮類化合物記錄。

其次，作者將這些化合物的關(guān)鍵標(biāo)識(shí)符，包括“化學(xué)文摘社登記號(hào)（CAS）”“國(guó)際非專利藥品名稱（INN）”以及“中國(guó)藥品通用名稱（CADN）”，作為檢索詞，輸入藥智全球藥物分析系統(tǒng)（https://db.yaozh.com/），以全面追蹤其相關(guān)的藥物開發(fā)狀態(tài)信息（如臨床前研究、臨床試驗(yàn)階段、上市情況等）。

隨后，為確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性，作者將初步檢索結(jié)果在多個(gè)權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)與平臺(tái)中進(jìn)行了細(xì)致的交叉驗(yàn)證與信息補(bǔ)充，這些平臺(tái)包括ClinicalTrials.gov（臨床試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)）、AdisInsight（藥物研發(fā)情報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)）以及Google Scholar（學(xué)術(shù)搜索引擎）。復(fù)核內(nèi)容涵蓋化合物的精確名稱、CAS號(hào)、解剖學(xué)治療學(xué)及化學(xué)分類系統(tǒng)（ATC）代碼、目標(biāo)適應(yīng)癥、原研機(jī)構(gòu)或企業(yè)等核心信息。

圖2 檢索策略和流程圖

根據(jù)系統(tǒng)調(diào)研與數(shù)據(jù)分析結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)全球范圍內(nèi)共報(bào)道了19種已明確標(biāo)記為藥物的黃酮類化合物（圖3），并依據(jù)其核心骨架將其歸為7種黃酮、2種黃酮醇、2種3-甲基黃酮、1種二氫黃酮、1種二氫黃酮醇、4種異黃酮、1種黃烷以及1種查爾酮。

具體結(jié)構(gòu)特征分析顯示，其中兩個(gè)化合物為葡萄糖醛酸苷，另外四個(gè)化合物則含有α-L-鼠李吡喃糖基-(1→6)-β-D-葡萄吡喃糖（蕓香糖）片段。值得關(guān)注的是，一個(gè)化合物以硫酸鋁鹽形式存在，分子量較大（m/z 2133.65）；另一個(gè)則為碳酸鈉鹽，分子量較?。╩/z 414.03）。該硫酸鋁鹽化合物（推測(cè)為地奧司明硫酸鋁鹽）的合成路徑可追溯至橙皮苷，經(jīng)脫氫反應(yīng)生成地奧司明，隨后通過磺化形成關(guān)鍵中間體，最終與堿性氯化鋁結(jié)合而成。此外，另有三個(gè)化合物的分子結(jié)構(gòu)中至少含有一個(gè)氮原子。其中，一個(gè)化合物呈季銨鹽形態(tài)，而另外兩個(gè)則為含有氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元的非鹽類化合物。

圖3 當(dāng)前已上市的19個(gè)黃酮類藥物及其cas號(hào)（紅色標(biāo)記為天然來源）

此外，目前正處于臨床研究階段的20種黃酮類候選藥物，包括7種黃酮（圖4化合物20–26）、3種黃酮醇（圖4化合物27–29）、3種二氫黃酮（圖4化合物30–32）、2種異黃酮（圖4化合物33、34）、4種黃烷酮（圖4化合物35–38）以及1種查爾酮（圖4化合物39）。

與已上市藥物相比，這些臨床候選物在結(jié)構(gòu)中引入了更多的雜原子（如化合物22–24、33、37、39）。具體而言：化合物22和23均在C-8位連接有哌啶環(huán)，C-2位被氯原子取代，且化合物23的C7-OH進(jìn)一步被磷酸基團(tuán)修飾；化合物24則在C-8位以四氫呋喃環(huán)取代哌啶環(huán)，且C4-H被三氟甲基（-CF3）取代；化合物33的C-2位側(cè)鏈通過胺鍵連接一個(gè)嘌呤基團(tuán)，同時(shí)C-30位被氟原子取代；化合物37的分子中含有4個(gè)氟原子和氮原子；化合物39則引入了一個(gè)硫原子。除雜原子修飾外，化合物29和32可進(jìn)一步歸類為糖苷衍生物，前者為吡喃葡萄糖苷，后者則具有α-L-吡喃鼠李糖基-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖（蕓香糖）片段。

圖4 當(dāng)前處于臨床在研階段的黃酮類藥物及其cas號(hào)（紅色標(biāo)記為天然來源）

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，共有16個(gè)黃酮類候選化合物的研發(fā)目前已暫停（非活躍狀態(tài)），包括6個(gè)黃酮（圖5化合物40–45）、3個(gè)3-甲基黃酮（圖5化合物46–48）、2個(gè)二氫黃酮（圖5化合物49、50）、1個(gè)3-甲基二氫黃酮（圖5化合物51）、1個(gè)二氫黃酮醇（圖5化合物52）、1個(gè)異黃酮（圖5化合物53）、1個(gè)黃烷（圖5化合物54）以及1個(gè)查爾酮（圖5化合物55）。

與已上市藥物及臨床候選物相比，這部分化合物（如41–44、46–48、52、53）在結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)出最豐富的雜原子多樣性。例如：化合物41在C-8位和C-20位分別存在四氫呋喃環(huán)和氯原子；化合物42的C-20位被氨基取代；化合物43在C-6、C-8和C-30位含有3個(gè)氟原子，在C-5和C-40位有2個(gè)氨基；化合物44由3-（丙基氨基）丙烷-1，2-二醇與C7-OH經(jīng)脫水縮合反應(yīng)生成；化合物46的C-8位通過酰胺鍵連接哌嗪環(huán)；化合物47的C-8位則通過酯鍵連接哌啶環(huán)；化合物48的C-6位側(cè)鏈亦存在哌啶環(huán)，且分子以季銨鹽形式存在；化合物52是水飛薊賓（13）與磷脂酰膽堿的復(fù)合物；化合物53最顯著的結(jié)構(gòu)特征是其C-30位被磺酸鈉基團(tuán)取代。

圖5 臨床信息無更新或終止臨床的黃酮類藥物及其cas號(hào)（紅色標(biāo)記為天然來源）

為進(jìn)一步深入理解已鑒定的黃酮類藥物及臨床候選物的化學(xué)特征，作者運(yùn)用DataWarrior軟件結(jié)合主成分分析（PCA）對(duì)其進(jìn)行了系統(tǒng)的化學(xué)信息學(xué)分析。

具體分析方法如下：在參考并適度改進(jìn)先前已建立方法的基礎(chǔ)上，采用開源化學(xué)數(shù)據(jù)可視化與分析軟件DataWarrior計(jì)算了每個(gè)結(jié)構(gòu)理化性質(zhì)描述符。這些描述符包括：分子量（MW）、氫鍵供體數(shù)（HBD）、氫鍵受體數(shù)（HBA）、計(jì)算脂水分配系數(shù)（cLogP）、計(jì)算水溶解度（cLogS）、可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)（RotB）、拓?fù)錁O性表面積（tPSA）、sp3雜化碳原子比例（Fsp3）、芳香環(huán)數(shù)（RngAr）、總分子表面積（TSA，基于溶劑可及表面積SAS近似法，范德華半徑，探針半徑1.4?）、相對(duì)極性表面積（relPSA，基于極性與非極性SAS近似法）、立體中心數(shù)（nStereo）、單位分子量的立體中心數(shù)（nStMW）、總環(huán)數(shù)（Rings）、含雜原子的環(huán)數(shù)（RngH）、雜環(huán)比例（RngHRs）、芳環(huán)比例（RngArRs）、分子形狀指數(shù)（ShapeIndex）以及分子柔性指數(shù)（MFlexibility）。

最后，為直觀展示該化合物集合在化學(xué)空間中的分布與多樣性，作者采用主成分分析（PCA）這一多元統(tǒng)計(jì)降維技術(shù)，將完整描述符數(shù)據(jù)集投影到兩個(gè)或三個(gè)由原始變量線性組合構(gòu)成的無量綱正交主成分軸上，從而實(shí)現(xiàn)其可視化。

圖6 黃酮類上市和候選藥物理化性質(zhì)的對(duì)比分析結(jié)果

圖7 基于黃酮藥物的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的主成分分析

該研究可能是迄今為止對(duì)黃酮類上市藥物和臨床候選藥物最系統(tǒng)的調(diào)研。在黃酮類藥物中，天然來源的黃酮類化合物占比達(dá)47.3%。這表明黃酮類結(jié)構(gòu)仍是藥物研發(fā)中發(fā)掘新藥或活性先導(dǎo)物的重要來源。

值得注意的是，黃酮苷類在已上市藥物中占36.8%。盡管該類化合物通常不符合Lipinski五規(guī)則，但其仍可能成功開發(fā)為藥物。一個(gè)可能的解釋是，糖基化對(duì)黃酮類化合物體外活性的影響可能與體內(nèi)實(shí)際情況存在差異。具體而言，口服給藥時(shí)，黃酮苷類與其相應(yīng)苷元相比，常表現(xiàn)出相當(dāng)或更強(qiáng)的生物活性，并且具有更高的血漿濃度和更長(zhǎng)的平均滯留時(shí)間。

此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，與抗腫瘤藥物開發(fā)相比，黃酮類化合物在心血管疾病治療領(lǐng)域顯示出更高的開發(fā)成功概率。

該綜述為后續(xù)研究提供參考，幫助縮小篩選范圍并降低研發(fā)成本。團(tuán)隊(duì)核心成員緒擴(kuò)教授與任夏副教授為并列第一作者；學(xué)科帶頭人付先軍教授以及中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究所的張培成研究員擔(dān)任并列通訊作者。此外，重慶康洲大數(shù)據(jù)（集團(tuán)）有限公司“藥智網(wǎng)”咨詢公司副總經(jīng)理王進(jìn)濤與張勤研究員為本研究提供了重要的技術(shù)支持。值得注意的是，盡管作者已窮盡檢索相關(guān)信息，但仍可能會(huì)遺漏部分信息，期望能批評(píng)指正。

https://doi.org/10.1016/j.jare.2023.11.007

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