及時(shí)解決炎癥對(duì)于防止組織損傷和維持體內(nèi)平衡至關(guān)重要。免疫代謝對(duì)于先天免疫和炎癥至關(guān)重要。然而，代謝酶和代謝物如何促進(jìn)炎癥消退仍然很大程度上未知。

2025年11月4日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院曹雪濤團(tuán)隊(duì)在Immunity & Inflammation在線發(fā)表題為“In vivo AAV9-SB-CRISPR screen identifies fatty acid elongase ELOVL5 as a pro-resolving mediator in lung inflammation”的研究論文。該研究通過體內(nèi)AAV9SB-CRISPR選鑒定脂肪酸延伸酶ELOVL5作為肺部炎癥的促解決介質(zhì)。

該研究通過針對(duì)2682個(gè)小鼠代謝基因的體內(nèi)CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn) ELOVL5是肺泡上皮細(xì)胞中的雙重免疫代謝調(diào)節(jié)劑，可在流感病毒感染后介導(dǎo)促消退反應(yīng)。Elovl5的表達(dá)在IAV感染的早期階段動(dòng)態(tài)降低，而在消退階段上調(diào)，從而促進(jìn)炎癥消退和AECII增殖以進(jìn)行組織修復(fù)。

有效終止先天反應(yīng)和消除炎癥對(duì)于組織修復(fù)和體內(nèi)平衡維持至關(guān)重要。揭示炎癥消退背后的復(fù)雜機(jī)制對(duì)于治療炎癥性疾病（包括慢性感染、自身免疫性疾病和癌癥）具有指導(dǎo)意義。對(duì)免疫代謝的新見解增進(jìn)了人們對(duì)代謝途徑和免疫反應(yīng)之間動(dòng)態(tài)相互作用的理解。事實(shí)上，免疫代謝已揭示代謝改變可以影響炎癥，并為識(shí)別炎癥性疾病的治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物提供了強(qiáng)大的工具。然而，鑒于不同組織和疾病階段的復(fù)雜代謝調(diào)節(jié)，代謝途徑如何協(xié)調(diào)以調(diào)節(jié)炎癥的主動(dòng)消退和組織修復(fù)仍不清楚。

肺部炎癥是各種呼吸道疾病的標(biāo)志，包括 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19)、哮喘、肺癌等。控制未解決的炎癥對(duì)于治療這些肺部炎癥性疾病至關(guān)重要，但由于缺乏有效且特定的靶點(diǎn)，這一領(lǐng)域仍然具有挑戰(zhàn)性。許多細(xì)胞、細(xì)胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。研究發(fā)現(xiàn)許多細(xì)胞、細(xì)胞因子、脂質(zhì)介質(zhì)參與調(diào)節(jié)肺部炎癥。其中，II 型肺泡上皮細(xì)胞（AECII）對(duì)于促進(jìn)炎癥消退和組織修復(fù)至關(guān)重要。事實(shí)上，AECII 可以產(chǎn)生表面活性劑來防止肺泡塌陷，并產(chǎn)生細(xì)胞因子來影響免疫反應(yīng)。盡管數(shù)據(jù)表明炎癥信號(hào)有助于肺泡上皮的再生，但指導(dǎo)AECII解決反應(yīng)的內(nèi)源機(jī)制仍未確定。這些細(xì)胞在炎癥過程中是否經(jīng)歷代謝重編程，以及它們?nèi)绾握洗x和免疫信號(hào)以促進(jìn)炎癥消退并及時(shí)恢復(fù)肺上皮屏障的完整性，這些都是尚未解答的問題。

ELOVL5調(diào)節(jié)代謝和免疫（圖源自Immunity & Inflammation）

為了確定炎癥消退的關(guān)鍵代謝介質(zhì)，研究人員建立了一個(gè)AAV9-Sleeping Beauty CRISPR文庫，包含17，090個(gè)針對(duì)2682個(gè)小鼠代謝基因的sgRNAs。然后，在II型肺泡上皮細(xì)胞(AEC IIS)-特異性表達(dá)Cas9小鼠中進(jìn)行了體內(nèi)CRISPR篩選，發(fā)現(xiàn)了一種非常長(zhǎng)鏈的脂肪酸延伸酶，ELOVL5，它促進(jìn)了流感病毒感染后肺部炎癥的消退。小鼠肺上皮細(xì)胞中Elovl5的缺乏在體外和體內(nèi)都損害了肺部炎癥的消退和組織修復(fù)表型。

從機(jī)理上講，ELOVL5與STING結(jié)合，抑制其TBK1相互作用和向高爾基體的轉(zhuǎn)移。這些效果最終減少了蟄傷介導(dǎo)的炎癥，并促進(jìn)了組織修復(fù)。此外，ELOVL5降低AECIIs類花生酸水平，促進(jìn)肺部炎癥消退。補(bǔ)充ELOVL5下游產(chǎn)物逆轉(zhuǎn)了Elovl5缺乏引起的炎性細(xì)胞因子表達(dá)增加。這些結(jié)果支持了多不飽和脂肪酸代謝解決先天炎癥的未揭示機(jī)制，并提供了通過控制細(xì)胞脂質(zhì)代謝治療炎癥性疾病的途徑。

參考消息：

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00013-1