編者按：癌癥是威脅人類(lèi)健康的一大重要挑戰(zhàn)，許多癌細(xì)胞擅長(zhǎng)調(diào)控特定系統(tǒng)來(lái)應(yīng)對(duì)惡劣環(huán)境，獲得生存優(yōu)勢(shì)。針對(duì)癌細(xì)胞中的關(guān)鍵蛋白，科學(xué)家們正試圖開(kāi)發(fā)新一代的癌癥靶向療法。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來(lái)依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴推進(jìn)癌癥創(chuàng)新療法開(kāi)發(fā)，加速造福病患。

癌細(xì)胞是一類(lèi)生存能力極強(qiáng)的細(xì)胞，它們能瘋狂掠奪環(huán)境中的大量營(yíng)養(yǎng)分子。這種高水平的營(yíng)養(yǎng)代謝賦予了癌細(xì)胞快速增殖的能力，但也給癌細(xì)胞的生存帶來(lái)嚴(yán)峻挑戰(zhàn)：快速增殖和新陳代謝會(huì)產(chǎn)生的大量活性氧（ROS），過(guò)量的活性氧會(huì)損傷細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)、DNA和脂質(zhì)，最終可能導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

為了在充滿活性氧的惡劣環(huán)境中存活，許多癌細(xì)胞會(huì)激活一套強(qiáng)大的防御系統(tǒng)，其核心包括名為NRF2的轉(zhuǎn)錄因子。正常情況下，NRF2由KEAP1蛋白促進(jìn)的泛素化過(guò)程降解。但當(dāng)細(xì)胞遭遇氧化應(yīng)激時(shí)，KEAP1蛋白特定的半胱氨酸發(fā)生修飾，從而抑制KEAP1的功能、阻止NRF2的泛素化降解。不斷累積的NRF2則會(huì)推動(dòng)后續(xù)的細(xì)胞損傷修復(fù)。

圖片來(lái)源：123RF

一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，癌癥會(huì)巧妙地“劫持”這套系統(tǒng)。在許多實(shí)體瘤，尤其是肺癌、食管癌和頭頸癌中，NRF2通路常常處于異?；钴S狀態(tài)。如此一來(lái)，癌細(xì)胞不僅獲得了超強(qiáng)的抗氧化能力，還能有效抵抗化療和放療帶來(lái)的氧化損傷。因此，科學(xué)家一直希望通過(guò)降低NRF2的水平來(lái)阻止腫瘤生長(zhǎng)。

而在自身免疫性疾病領(lǐng)域， NRF2的調(diào)控同樣受到關(guān)注。與癌癥相反，在這類(lèi)疾病中，研究者希望提升NRF2的水平，幫助推動(dòng)細(xì)胞修復(fù)過(guò)程并減輕疾病癥狀。例如，多發(fā)性硬化會(huì)伴隨異常的氧化應(yīng)激，一些研究就會(huì)嘗試通過(guò)抑制KEAP1來(lái)激活NRF2。

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由于NRF2在自身免疫性疾病和癌癥中都扮演了重要角色，一些科學(xué)家在探索治療自身免疫疾病的候選分子時(shí)，也會(huì)為癌癥治療帶來(lái)意外收獲。

比如，近期有研究篩選了一些可以結(jié)合KEAP1特定半胱氨酸位點(diǎn)的小分子，旨在通過(guò)抑制KEAP1提升NRF2的水平。但在眾多分子中，有一類(lèi)特殊的化合物不僅沒(méi)有抑制KEAP1，反而增強(qiáng)了它的功能。根據(jù)分析，這種分子可以改變KEAP1的構(gòu)象，并以分子膠的形式將KEAP1與關(guān)鍵蛋白連接起來(lái)。此舉能幫助形成更穩(wěn)定的泛素連接酶復(fù)合物，推動(dòng)NRF2的降解。無(wú)論是單獨(dú)使用，還是與化療藥物聯(lián)用，該小分子都能提升癌細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的敏感度，抑制腫瘤生長(zhǎng)。根據(jù)論文信息，藥明康德為研究提供了賦能支持。

由此，這一發(fā)現(xiàn)有望為NRF2異常激活的癌癥類(lèi)型提供潛在治療思路，也為靶向泛素化降解系統(tǒng)的策略研發(fā)帶來(lái)啟示，幫助更多癌癥治療方法涌現(xiàn)，早日造福更多癌癥患者。期待在不久的將來(lái)，基于該機(jī)制的深入研究將推動(dòng)更多創(chuàng)新療法的誕生，最終惠及廣大癌癥患者。

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