題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

衰老，是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程，發(fā)生在生命的整個階段。衰老會伴隨著細(xì)胞衰老，而衰老細(xì)胞會持續(xù)分泌大量促炎因子、趨化因子和蛋白酶，這被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），SASP可促進組織功能障礙、加速衰老并驅(qū)動多種疾病進展。

既往大量研究表明，利用衰老細(xì)胞清除藥物（Senolytics）選擇性清除衰老細(xì)胞是一種潛在的抗衰老治療策略。近年來，科學(xué)家已報告超20種候選藥，但它們作用機制各異，同時缺乏頭對頭比較。因此，仍不清楚哪種藥物清除衰老細(xì)胞效果最佳。

2026年1月29日，衰老領(lǐng)域著名期刊"Nature Aging"上發(fā)表了一篇題為" Comparative analysis of senolytic drugs reveals mitochondrial determinants of efficacy and resistance "的研究論文。

這項研究頭對頭比較了21種衰老細(xì)胞清除藥物，發(fā)現(xiàn)ABT263與ARV825效果最佳，線粒體質(zhì)量控制是衰老細(xì)胞抵抗清除的核心因素。

此外，通過生酮飲食或SGLT2抑制劑（如達格列凈）增加線粒體代謝負(fù)荷，可顯著增強衰老細(xì)胞清除藥物療效，不僅能增強衰老細(xì)胞清除能力，還能抑制腫瘤生長。

圖：論文截圖

ABT263與ARV825效果最佳

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了抗衰老藥物特異性指數(shù)（SSI），在成纖維細(xì)胞和上皮細(xì)胞衰老模型中，對21種衰老細(xì)胞清除藥物進行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)念^對頭比較，包括ABT199、ABT263、達沙替尼+槲皮素、地高辛、非瑟酮等等。

比較發(fā)現(xiàn)，BCL-2抑制劑ABT263和BET抑制劑ARV825清除衰老細(xì)胞效果最佳，在不影響正常細(xì)胞存活的濃度下，表現(xiàn)出最高的清除效率和特異性。

值得注意的是然而，即使是這兩種效果最佳的藥物，仍有約20-30%的衰老細(xì)胞無法被清除，這表明存在藥物抵抗機制。

ABT263與ARV825效果最佳（圖：論文截圖）

逃避清除機制：線粒體質(zhì)量控制

進一步分析發(fā)現(xiàn)，這些無法清除的衰老細(xì)胞高表達V-ATP酶，該酶能通過溶酶體途徑有效清除受損的線粒體，從而維持線粒體功能，表明藥物抵抗細(xì)胞通過維持線粒體質(zhì)量來逃避藥物清除機制。相反，低表達V-ATP酶的衰老細(xì)胞則因線粒體損傷累積而被藥物清除。

通過實驗證實，敲低V-ATP酶編碼基因可顯著降低衰老細(xì)胞的耐藥性，而激活V-ATP酶則會增強耐藥性。

生酮飲食、達格列凈增強療效

基于以上發(fā)現(xiàn)，研究團隊探索了代謝干預(yù)對衰老細(xì)胞清除藥物的影響，結(jié)果顯示，增加衰老細(xì)胞的線粒體代謝負(fù)荷，可增強ABT263與ARV825藥物的效果，且不影響正常。

在老年小鼠模型中，聯(lián)合生酮飲食與ABT263或ARV825，可顯著減少肺部衰老細(xì)胞，并抑制黑色素瘤細(xì)胞的肺部轉(zhuǎn)移。

此外，聯(lián)合SGLT2抑制劑（達格列凈）與ABT263或ARV825，可顯著抑制腫瘤生長，并增加腫瘤內(nèi)衰老細(xì)胞的清除和凋亡。

綜上，這項研究不僅明確了ABT263或ARV825是衰老細(xì)胞清除最佳藥物，也揭示了線粒體質(zhì)量控制是抗衰老療效的關(guān)鍵決定因素，更證明了臨床上已有的代謝干預(yù)手段，可以增強抗衰老治療效果，為衰老相關(guān)疾病和癌癥的治療提供了新策略。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s43587-025-01057-z

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