這些超級(jí)百歲老人的生活方式，顛覆了我們對(duì)健康長(zhǎng)壽的認(rèn)知。他們既沒(méi)有嚴(yán)格的飲食控制，也缺乏現(xiàn)代醫(yī)療條件，許多人甚至來(lái)自偏遠(yuǎn)村莊。然而，他們不僅活到了110歲以上，還保持著高質(zhì)量的生活狀態(tài)。長(zhǎng)壽的秘密，究竟藏在哪里？

撰文 | 木木

在人類(lèi)壽命的金字塔頂端，存在著一個(gè)極其罕見(jiàn)的群體——超級(jí)百歲老人。顧名思義，百歲老人（centenarians）是指年齡達(dá)到或超過(guò)100歲的人。而超級(jí)百歲老人（supercentenarians），則是那些達(dá)到110歲及以上的極少數(shù)人。

雖然全球百歲老人的數(shù)量正在增長(zhǎng)，聯(lián)合國(guó)估計(jì)2020年全球有約57.3萬(wàn)名百歲老人，是50年前的20多倍，但超級(jí)百歲老人依然極為罕見(jiàn)。

在這個(gè)小眾賽道上，由圣保羅大學(xué)人類(lèi)基因組與干細(xì)胞研究中心主導(dǎo)的巴西 DNA Longevo（長(zhǎng)壽DNA）項(xiàng)目，已經(jīng)對(duì)160多名百歲老人的基因組進(jìn)行了測(cè)序，其中包括20名超級(jí)百歲老人。這項(xiàng)研究成果在2026年1月發(fā)表于Genomics & Psychiatry期刊，并被Nature雜志專(zhuān)文報(bào)道。

107歲還在工作：超級(jí)百歲老人的活力秘密

在巴西的一家超市里，研究人員前去尋訪一位107歲的老人。當(dāng)他們走進(jìn)超市時(shí)，一個(gè)身影在貨架間快速穿梭，利落地整理著購(gòu)物車(chē)。他們完全沒(méi)想到這就是他們要找的人，直接走了過(guò)去。

“他行動(dòng)敏捷，從一邊快速移動(dòng)到另一邊，與我們通常對(duì)百歲老人的印象完全不同?！笔ケＡ_大學(xué)的老年學(xué)研究員Mateus de Castro回憶道。這位107歲的老人被認(rèn)為是巴西最年長(zhǎng)的在職員工，他的活力徹底顛覆了人們對(duì)超高齡老人的傳統(tǒng)認(rèn)知。

另一個(gè)案例同樣特別：一位106歲的女性。她70歲才開(kāi)始學(xué)習(xí)游泳，而在100歲時(shí)，她贏得了人生中第一場(chǎng)游泳比賽。更有意思的是，長(zhǎng)壽在她的家族中似乎是常態(tài)：她有兩個(gè)超過(guò)100歲的妹妹，還有一位110歲的姑姑。

從左至右：106 歲的Laura Oliveira、104 歲的妹妹Fidelcina、101 歲的妹妹Maria，以及 110 歲的姑姑Geny ｜圖源：Nature

還有Sister Inah Canabarro Lucas修女，她在2025年4月去世時(shí)享年116歲，曾被認(rèn)定為世界上最年長(zhǎng)的人。與我們對(duì)健康長(zhǎng)壽者嚴(yán)格自律的想象不同，她超愛(ài)吃巧克力。研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、遺傳學(xué)家Mayana Zatz回憶：“我們?cè)趶?fù)活節(jié)去看望她并帶了巧克力，她容光煥發(fā)?！?/p>

那么，究竟是什么讓他們不僅活得久，而且活得健康？

當(dāng)科學(xué)家們深入研究這些超級(jí)百歲老人的生活方式時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人驚訝的事實(shí)：這些長(zhǎng)壽者并沒(méi)有遵循我們通常認(rèn)為的健康生活方式。比如Sister Inah修女喜歡吃巧克力，并不限制糖分和脂肪的攝入。

更令人驚訝的是，許多參與研究的巴西超級(jí)百歲老人來(lái)自偏遠(yuǎn)的村莊，在他們一生的大部分時(shí)間里都無(wú)法獲得高端醫(yī)療服務(wù)。研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Mayana Zatz教授指出：“這表明健康老齡化是由其他因素驅(qū)動(dòng)的，而不是因?yàn)樗麄儷@得了最新的靶向治療或非常早期的篩查。”

如果生活方式和醫(yī)療條件不是關(guān)鍵，那么家族模式是否能夠找到重要線索？研究人員發(fā)現(xiàn)，在巴西隊(duì)列中，有一個(gè)109歲的女性，她的侄女分別是100歲、104歲和106歲。整體來(lái)說(shuō)，百歲老人的兄弟姐妹成為百歲老人的可能性是普通人的5到17倍。

這些發(fā)現(xiàn)也指向一個(gè)核心結(jié)論：極端長(zhǎng)壽的秘密可能深藏在基因組中。

非單一的長(zhǎng)壽基因：支撐健康長(zhǎng)壽的多重機(jī)制

巴西擁有世界上最豐富的遺傳多樣性，這源于幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)葡萄牙殖民者、原住民、非洲人、歐洲移民和日本移民的融合。正是這種復(fù)雜的血統(tǒng)交織，形成了獨(dú)特的基因組模式。美國(guó)塔夫茨大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Paola Sebastiani評(píng)價(jià)說(shuō)：“在美國(guó)，招募大量不同遺傳背景的百歲老人一直非常困難?！卑臀鞯难芯刻钛a(bǔ)了這一重要空白。

家族聚集現(xiàn)象提示長(zhǎng)壽可能深藏在基因組中，那么具體是哪些基因在起作用？

圣保羅大學(xué)De Castro及其同事在巴西人群中發(fā)現(xiàn)了超過(guò)800萬(wàn)個(gè)未在全球數(shù)據(jù)庫(kù)中描述的基因組變異，而深入分析這些超級(jí)百歲老人的基因組，研究人員發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)基因的變異尤為突出。

功能類(lèi)別分析顯示，免疫系統(tǒng)相關(guān)類(lèi)別的富集最為顯著，這些功能對(duì)于控制感染、自身免疫調(diào)節(jié)和癌癥監(jiān)視至關(guān)重要。例如，巴西超級(jí)百歲老人研究發(fā)現(xiàn)了免疫相關(guān)基因（如HLA-DQB1、HLA-DRB5和IL7R）的獨(dú)特變異，這些變異與維持功能性T細(xì)胞庫(kù)和降低慢性炎癥有關(guān)。

研究結(jié)果還顯示，長(zhǎng)壽不是單一基因的作用，而是多個(gè)系統(tǒng)協(xié)同的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，這些超級(jí)百歲老人的基因組中存在影響線粒體功能、蛋白穩(wěn)態(tài)、基因組穩(wěn)定性、神經(jīng)保護(hù)和心臟功能等多個(gè)系統(tǒng)的罕見(jiàn)變異?？偟膩?lái)說(shuō)，極端長(zhǎng)壽是多個(gè)基因和通路中的罕見(jiàn)變異組合協(xié)同作用的結(jié)果。

基因提供了藍(lán)圖，但真正的抗衰老能力體現(xiàn)在身體的功能機(jī)制上。巴西超級(jí)百歲老人的研究表明，這些個(gè)體的免疫衰老不應(yīng)被視為一般性衰退，而是一種差異化適應(yīng)。例如，單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性CD4+ T細(xì)胞的顯著擴(kuò)增，這種特征在年輕對(duì)照組中幾乎不存在。這表明超級(jí)百歲老人體內(nèi)擁有非常規(guī)但有效的免疫學(xué)策略。

在細(xì)胞層面，超級(jí)百歲老人展現(xiàn)出保存的蛋白動(dòng)態(tài)能力。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，超級(jí)百歲老人的蛋白酶體活性和自噬能力與年輕個(gè)體相當(dāng)，能夠有效清除錯(cuò)誤折疊或受損的蛋白質(zhì)，這種能力對(duì)于維持細(xì)胞健康至關(guān)重要。

值得一提的是，巴西超級(jí)百歲老人的免疫韌性在一個(gè)意外的“自然實(shí)驗(yàn)”中得到了驗(yàn)證。三名巴西超級(jí)百歲老人在2020年（新冠疫苗出現(xiàn)之前）感染COVID-19并幸存，展現(xiàn)出針對(duì)SARS-CoV-2的強(qiáng)大抗體水平，充分證明了他們免疫系統(tǒng)的非凡韌性。在全球疫情中，老年人是COVID-19最脆弱的群體，而超級(jí)百歲老人能夠在未接種疫苗的情況下存活，這是一個(gè)令人震驚的發(fā)現(xiàn)。

通過(guò)巴西超級(jí)百歲老人的研究，我們看到長(zhǎng)壽是一個(gè)多層次的現(xiàn)象：遺傳層面的保護(hù)性變異組合、免疫系統(tǒng)的差異化適應(yīng)、蛋白質(zhì)維護(hù)機(jī)制的有效運(yùn)作，共同創(chuàng)造出低炎癥、高韌性的內(nèi)環(huán)境。這不是單一“長(zhǎng)壽基因”的故事，而是多個(gè)系統(tǒng)在多個(gè)層面上協(xié)同工作的結(jié)果。

衰老不等于生?。洪L(zhǎng)壽者身上的生物學(xué)悖論

如果說(shuō)巴西超級(jí)百歲老人的研究揭示了長(zhǎng)壽的群體特征，那么對(duì)單個(gè)極端長(zhǎng)壽個(gè)體的深入分析則能讓我們看清長(zhǎng)壽的分子機(jī)制。要理解人類(lèi)長(zhǎng)壽的極限，沒(méi)有比研究世界最長(zhǎng)壽者更好的方式了。

M116，一位西班牙女性，1907年出生于美國(guó)舊金山，2024年在西班牙去世，享年117歲零168天，是歷史上第8位最長(zhǎng)壽的人。從2023年1月17日起直到去世，她一直是世界上經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的最年長(zhǎng)者。

尤其值得一提的是：M116終生未患癌癥或神經(jīng)退行性疾病，這在117歲的高齡下幾乎是奇跡。這一事實(shí)促使西班牙巴塞羅那大學(xué)Manel Esteller教授領(lǐng)銜的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)對(duì)她進(jìn)行了有史以來(lái)最全面的多組學(xué)研究，該研究成果于2025年10月發(fā)表在Cell Reports Medicine上。

當(dāng)Esteller團(tuán)隊(duì)深入分析M116的生物學(xué)特征時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人困惑的悖論：她的身體同時(shí)展現(xiàn)出衰老的標(biāo)志和年輕的特征。

我們都知道端粒作為染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，會(huì)隨著細(xì)胞分裂而縮短，被廣泛認(rèn)為是衰老的生物標(biāo)志物。M116的情況與之吻合，她的端粒長(zhǎng)度僅有約8千堿基對(duì)，是所有健康志愿者中最短的，有40%的端粒低于所有研究樣本的第20百分位數(shù)，而且她還攜帶克隆性造血突變（CHIP）和年齡相關(guān)B細(xì)胞（ABC）的顯著擴(kuò)增，這些都是衰老的典型標(biāo)志，CHIP還被認(rèn)為是血液惡性腫瘤和心血管疾病的前兆。

然而，盡管存在這些易感突變，M116終生未經(jīng)歷任何腫瘤形成或心血管疾病，并且在這些衰老標(biāo)志的背后，M116展現(xiàn)出驚人的年輕特征。Esteller團(tuán)隊(duì)使用DNA甲基化時(shí)鐘測(cè)定發(fā)現(xiàn)，她的生物學(xué)年齡比實(shí)際年齡年輕23.17年！她的線粒體功能、自噬能力等關(guān)鍵指標(biāo)都與年輕女性相似。

此外，M116展現(xiàn)出的脂質(zhì)代謝特征幾乎可以稱為“完美”。

Esteller團(tuán)隊(duì)通過(guò)質(zhì)子核磁共振分析發(fā)現(xiàn)，M116顯示出極低水平的VLDL-C和甘油三酯，而HDL-C（“好”膽固醇）非常高；炎癥標(biāo)志物GlycA和GlycB水平極低，表明最小的急性期反應(yīng)和低度炎癥。高度活躍的脂質(zhì)代謝加上非常低的炎癥水平，也解釋了M116不可思議的健康和極端長(zhǎng)壽。

長(zhǎng)壽的秘密不僅寫(xiě)在DNA序列中，也體現(xiàn)在與我們共生的微生物組中。Esteller團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，M116的雙歧桿菌水平遠(yuǎn)高于對(duì)照人群。這一發(fā)現(xiàn)與典型的衰老模式形成鮮明對(duì)比，因?yàn)殡p歧桿菌有助于抗炎反應(yīng)和“健康”脂質(zhì)代謝，在老年個(gè)體中通常會(huì)下降。

綜合這些發(fā)現(xiàn)，Esteller團(tuán)隊(duì)的研究揭示了一個(gè)重要觀點(diǎn)：極端高齡和疾病不是必然捆綁在一起的。M116極短的端粒本應(yīng)增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但她終生未患癌癥；雖然攜帶了CHIP突變，但從未發(fā)展成血液惡性腫瘤。

這在分子水平上證明，衰老和疾病是可以區(qū)分的兩個(gè)過(guò)程。M116的身體攜帶著明顯的衰老標(biāo)志，但同時(shí)保持著年輕的功能狀態(tài)，避免了通常與高齡相關(guān)的疾病。她的細(xì)胞在分子水平上展現(xiàn)出年輕細(xì)胞的甲基化特征，加上“年輕”的腸道微生物組，共同創(chuàng)造了一個(gè)支持極端長(zhǎng)壽的生物學(xué)環(huán)境。

人類(lèi)壽命的天花板在哪里？

了解了超級(jí)百歲老人的生物學(xué)特征后，一個(gè)更根本的問(wèn)題浮現(xiàn)出來(lái)：人類(lèi)壽命有上限嗎？這個(gè)問(wèn)題至少?gòu)?8世紀(jì)末就開(kāi)始困擾科學(xué)家。正如法國(guó)國(guó)家生物醫(yī)學(xué)研究所的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)家Jean-Marie Robine所說(shuō)：“這可能是我們擁有的最古老的研究問(wèn)題?！?/p>

1825年，英國(guó)數(shù)學(xué)家本杰明·戈姆佩茨提出一個(gè)新的數(shù)學(xué)模型，人一旦進(jìn)入成年，每隔8年死亡風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)翻一倍，即死亡風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增長(zhǎng)而呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，這表明存在一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)最終達(dá)到100%的臨界點(diǎn)。

近200年后，這一模型仍具影響力。1996年的研究估計(jì)最大人類(lèi)壽命約為120歲。2016年，紐約阿爾伯特·愛(ài)因斯坦醫(yī)學(xué)院Jan Vijg團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表研究，認(rèn)為生存超過(guò)125歲的可能性極小。

然而，隨著越來(lái)越多的人達(dá)到幾代人以前被認(rèn)為是超越極限的年齡，關(guān)于戈姆佩茨模型的爭(zhēng)論出現(xiàn)了。目前，人類(lèi)長(zhǎng)壽的紀(jì)錄由法國(guó)的Jeanne Calment保持，她于1997年去世，享年122歲零5個(gè)月。聯(lián)合國(guó)估計(jì)2020年全球有57.3萬(wàn)名百歲老人，是50年前的20多倍。

人類(lèi)的壽命極限正在不斷增長(zhǎng) ｜圖源：R. D. Young et al. Rejuvenation Res.

2018年，羅馬薩皮恩扎大學(xué)Elisabetta Barbi團(tuán)隊(duì)在Science發(fā)表論文挑戰(zhàn)了Vijg的發(fā)現(xiàn)。該團(tuán)隊(duì)的數(shù)據(jù)表明，戈姆佩茨曲線在極端年齡達(dá)到平臺(tái)期，死亡風(fēng)險(xiǎn)趨于平穩(wěn)，因此沒(méi)有明確的長(zhǎng)壽極限。

但這場(chǎng)辯論面臨數(shù)據(jù)質(zhì)量的挑戰(zhàn)，極端高齡的記錄存在許多錯(cuò)誤，人類(lèi)壽命的天花板在哪里，時(shí)至今日我們還不得而知，但是關(guān)于超級(jí)百歲老人的相關(guān)研究正方興未艾。

長(zhǎng)壽研究如何惠及普通人？

了解超級(jí)百歲老人的秘密，最重要的另一個(gè)問(wèn)題是：這對(duì)我們普通人意味著什么？

Zatz教授的觀點(diǎn)提供了希望：“如果我們能弄清楚它們實(shí)際是如何實(shí)現(xiàn)的，就可以開(kāi)發(fā)出惠及那些沒(méi)有幸運(yùn)遺傳到這些基因的人的策略?！彼岳斫忾L(zhǎng)壽的機(jī)制為后天干預(yù)開(kāi)辟了可能性。

De Castro團(tuán)隊(duì)的研究表明，長(zhǎng)壽是免疫系統(tǒng)、蛋白質(zhì)維護(hù)和基因組穩(wěn)定性協(xié)同作用的產(chǎn)物，特別值得注意的是低炎癥狀態(tài)的重要性，因此保持低炎癥狀態(tài)可能是促進(jìn)健康長(zhǎng)壽的關(guān)鍵策略。

基于超級(jí)百歲老人的研究，科學(xué)家們也正在探索多種潛在的醫(yī)學(xué)干預(yù)方向，包括端粒保護(hù)藥物、糞便微生物移植和表觀遺傳調(diào)控藥物。不過(guò)，某些干預(yù)措施需要謹(jǐn)慎對(duì)待，也要認(rèn)識(shí)到動(dòng)物模型的局限性。

當(dāng)我們回到文章開(kāi)頭那些故事時(shí)，會(huì)發(fā)現(xiàn)這些超級(jí)百歲老人代表的不僅僅是延長(zhǎng)壽命。107歲仍在工作的超市員工、106歲的游泳冠軍、116歲愛(ài)吃巧克力的修女，他們展現(xiàn)的是抵抗力、適應(yīng)性和韌性。這種生活質(zhì)量，而不僅僅是生命的長(zhǎng)度，才是真正值得追求的目標(biāo)。

而且，M116攜帶明顯的衰老標(biāo)志，卻未發(fā)展為疾病。這表明在某些條件下，衰老和疾病可以解耦。我們可能無(wú)法阻止時(shí)間的流逝，但可能能夠預(yù)防或延緩與時(shí)間相關(guān)的疾病。

人類(lèi)壽命的上限能否不斷延長(zhǎng)？Jeanne Calment的122歲記錄已經(jīng)保持了近30年，數(shù)學(xué)模型估計(jì)到2050年仍有20%的可能未被打破。雖然永生不可能，但健康壽命的延長(zhǎng)有巨大空間。正如Brandon Milholland所說(shuō)：“我認(rèn)為存在極限，但這不是一個(gè)不可改變的極限。”

超級(jí)百歲老人向我們展示了人類(lèi)潛能的邊界，而科學(xué)研究正在努力將這些邊界推得更遠(yuǎn)。或許有一天，107歲仍在工作、106歲游泳冠軍的故事不再是罕見(jiàn)的奇跡，而是健康老齡化的常態(tài)。

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