近日 武漢大學(xué)藥學(xué)院教授高磊

與北京大學(xué)教授雷曉光團(tuán)隊(duì)合作

在化學(xué)與生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)重要進(jìn)展

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)關(guān)鍵酶的理性改造

開(kāi)發(fā)出高效催化酰胺合成的新方法

成功為酰胺藥物的綠色生物制造

開(kāi)辟新思路 提供新工具

1月29日，北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心教授雷曉光團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)教授高磊在《科學(xué)》（Science）發(fā)表了關(guān)于酶催化酰胺合成的最新研究成果。論文題目為“Engineered aldehyde dehydrogenases for amide bond formation”，高磊，雷曉光團(tuán)隊(duì)博士后邱祥、楊軍，博士研究生胡康德龍為共同第一作者，雷曉光為論文的獨(dú)立通訊作者。

酰胺是大分子蛋白和小分子藥物中的重要結(jié)構(gòu)單元，如何實(shí)現(xiàn)酰胺鍵的綠色高效構(gòu)建對(duì)于生命化學(xué)和合成化學(xué)研究來(lái)說(shuō)極其重要。傳統(tǒng)上，酰胺化合物往往只能從羧酸出發(fā)，以當(dāng)量縮合劑的消耗和大量副產(chǎn)物的產(chǎn)生為代價(jià)來(lái)合成，然而這種合成方式存在底物局限性大、原子經(jīng)濟(jì)性差等缺點(diǎn)。在綠色、可持續(xù)化學(xué)的理念下，能否催生出更精巧、實(shí)用的酰胺合成方法，已經(jīng)成為化學(xué)與生命科學(xué)研究中的重大科學(xué)問(wèn)題。

醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase, ALDH）是自然界中廣泛存在的、以NAD(P)+為輔因子的氧化酶，其可以將結(jié)構(gòu)多樣的醛轉(zhuǎn)化為羧酸，在生命體能量和物質(zhì)代謝中扮演重要角色。在其催化過(guò)程中，活性半胱氨酸首先與醛形成硫代半縮醛結(jié)構(gòu)，隨后被輔因子氧化生成硫酯中間體，最后再被水分子水解成羧酸。研究團(tuán)隊(duì)基于對(duì)于酶學(xué)機(jī)制的深刻理解，通過(guò)對(duì)惡臭假單胞菌來(lái)源的對(duì)羥基苯甲醛脫氫酶（PHBDD）的理性改造，使得硫酯中間體不再被水解，而是特異性與胺發(fā)生氨解反應(yīng)生成酰胺，成功將PHBDD轉(zhuǎn)化為可直接催化醛與胺生成酰胺的氧化酰胺化酶（OxiAm）。該氧化酰胺化酶不僅具有非常良好的底物寬泛性和催化效率，還可以突破酰胺化合物原有的合成邏輯，大大提高了酰胺類(lèi)藥物的合成效率，具有良好的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

此外，該新穎酶催化工具還可以和醇脫氫酶以及NADPH氧化酶相耦合，該酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系可以從氧化態(tài)更低的醇出發(fā)、以廉價(jià)易得的氧氣為氧化劑一步合成酰胺化合物。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)該蛋白改造策略具有良好的普適性，其他不同來(lái)源的ALDH在引入相同突變后均可催化醛和胺反應(yīng)產(chǎn)生酰胺，為酰胺鍵的酶法構(gòu)建開(kāi)辟了全新方向。

雷曉光團(tuán)隊(duì)和高磊通過(guò)提出獨(dú)特的科學(xué)思想，利用精巧的酶工程改造，實(shí)現(xiàn)了從低氧化態(tài)合成前體實(shí)現(xiàn)酰胺鍵構(gòu)建的變革性方法，為酰胺藥物的綠色生物制造提供了新思路和新工具。

武大人以機(jī)制為基、以創(chuàng)新為刃

用自覺(jué)的擔(dān)當(dāng)、扎實(shí)的成果

推動(dòng)藥物綠色制造向前發(fā)展

在學(xué)科前沿開(kāi)拓進(jìn)取

持續(xù)以珞珈智慧響應(yīng)時(shí)代命題

服務(wù)高水平科技自立自強(qiáng)

內(nèi)容來(lái)源：武漢大學(xué)新聞網(wǎng)

文字：楊鵬

責(zé)編：謝伊米

審核：肖珊 舒佩