近日，浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Oncolytic peptide LTX-315 targets PD-L1 to improve antitumor immune response of nanosecond pulse electric field in liver cancer”，本研究發(fā)現(xiàn) nsPEF 上調(diào)了肝癌細胞中程序性細胞死亡配體 1（PD-L1）的表達，導(dǎo)致 CD8+ T 細胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導(dǎo)的 PD-L1 水平升高，并恢復(fù)了 CD8+ T 細胞的細胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯(lián)合作用誘導(dǎo)了增強的免疫原性細胞死亡，從而激活了樹突狀細胞和 CD8+ T 細胞。另外，LTX-315 改善了經(jīng) nsPEF 處理的肝癌細胞中的抗原加工和呈遞。尤其是，nsPEF 與 LTX-315 的聯(lián)合應(yīng)用通過促進樹突狀細胞向腫瘤引流淋巴結(jié)遷移、腫瘤內(nèi)免疫細胞浸潤以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長。

nsPEF與LTX-315聯(lián)合應(yīng)用：調(diào)控肝癌細胞免疫相關(guān)機制及實現(xiàn)持久抗腫瘤效應(yīng)

01

nsPEF 上調(diào)了肝癌細胞中程序性細胞死亡配體 1（PD-L1）的表達，導(dǎo)致 CD8+ T 細胞功能障礙。LTX-315 降低了 nsPEF 介導(dǎo)的 PD-L1 水平升高，并恢復(fù)了 CD8+ T 細胞的細胞毒性。此外，LTX-315 與 nsPEF 聯(lián)合作用誘導(dǎo)了增強的免疫原性細胞死亡，從而激活了樹突狀細胞和 CD8+ T 細胞。另外，LTX-315 改善了經(jīng) nsPEF 處理的肝癌細胞中的抗原加工和呈遞。值得注意的是，nsPEF 與 LTX-315 的聯(lián)合應(yīng)用通過促進樹突狀細胞向腫瘤引流淋巴結(jié)遷移、腫瘤內(nèi)免疫細胞浸潤以及潛在的免疫記憶以防止腫瘤轉(zhuǎn)移，實現(xiàn)了持久的腫瘤控制和荷瘤小鼠生存期的延長。

LTX-315在nsPEF治療后恢復(fù)了CD8+ T細胞對肝癌細胞的細胞毒性

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為評估 LTX-315 誘導(dǎo)的 PD-L1 表達降低是否對 CD8+T 細胞的細胞毒性產(chǎn)生影響，研究人員建立了一個共培養(yǎng)系統(tǒng)，使用從小鼠脾臟中分離出的 CD8+T 細胞和經(jīng) LTX-315、nsPEF 或其組合預(yù)處理的 Hepa 1–6 細胞。共培養(yǎng) 24 小時后，收獲 CD8+T 細胞和 Hepa 1–6 細胞進行流式細胞術(shù)分析。結(jié)果表明，與對照組相比，nsPEF 組中 IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細胞的比例顯著降低，而 Granzyme B+和 Perforin+CD8+T 細胞的比例未發(fā)生變化。相反，與經(jīng) nsPEF 預(yù)處理的 Hepa 1–6 細胞共培養(yǎng)后，IFN-γ+、TNF-α+和 IL-2+CD8+T 細胞的比例在經(jīng) nsPEF 與 LTX-315 聯(lián)合預(yù)處理的 Hepa 1–6 細胞組中顯著升高。

接下來，研究人員評估了 CD8+T 細胞的殺傷能力。結(jié)果表明，與對照組相比，經(jīng) nsPEF 處理的 Hepa 1–6 細胞對 CD8+T 細胞的殺傷能力顯著降低；然而，LTX-315 處理的 Hepa 1–6 細胞對 CD8+T 細胞的細胞毒性增強。此外，聯(lián)合治療顯著提高了 CD8+T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性，優(yōu)于單獨的 nsPEF 治療。總之，nsPEF 使肝癌細胞對 CD8+T 細胞介導(dǎo)的殺傷產(chǎn)生抗性，從而降低了其細胞毒性效力。然而，這種效應(yīng)被 LTX-315 顯著逆轉(zhuǎn)，恢復(fù)了腫瘤細胞對 CD8+T 細胞介導(dǎo)的細胞毒性的敏感性。

LTX-315 能夠恢復(fù)經(jīng)非熱等離子體電脈沖（nsPEF）處理后的 CD8+ T 細胞對肝癌細胞的細胞毒性

結(jié)論

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在本研究中，與單獨使用非侵入性脈沖電場（nsPEF）相比，聯(lián)合治療后腫瘤引流淋巴結(jié)（TdLNs）中遷移性樹突狀細胞（DCs）和 cDC1 細胞數(shù)量增加，這為淋巴結(jié)重塑和持久的 T 細胞記憶編程提供了更有力的潛在基礎(chǔ)。這種持久抗腫瘤免疫的協(xié)同作用有望預(yù)防肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012438

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