編者按：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是一種影響全球數(shù)百萬人的進(jìn)展性肝病。若未能及時干預(yù)，疾病可進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重的肝硬化和肝癌，甚至危及生命。盡管存在極大的未被滿足需求，然而MASH藥物的研發(fā)之路并不平坦。直到近年來，MASH新藥研發(fā)才迎來重要突破。目前已有兩款創(chuàng)新機(jī)制的MASH療法已獲美國FDA批準(zhǔn)上市，還有超百款在研療法處于臨床開發(fā)階段，為患者帶來新的希望。作為醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，也在持續(xù)助力全球合作伙伴加速包括MASH在內(nèi)的各類疾病的新藥研發(fā)進(jìn)程，助力更多突破性療法更快走向病患。

MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD）的更嚴(yán)重階段，已成為醫(yī)學(xué)創(chuàng)新的重點領(lǐng)域。隨著全球肥胖、胰島素抵抗及代謝綜合征人群的持續(xù)增加，數(shù)以百萬計的患者正受到MASH的影響。若不及時治療，MASH可能進(jìn)展至肝硬化、肝癌等嚴(yán)重階段。由于MASH早期常無明顯癥狀，甚至在患者無癥狀的情況下悄然惡化，因此這種疾病也被常稱為肝病“無聲殺手”。

圖片來源：123RF

近年來，科學(xué)認(rèn)知的不斷深化與新療法的涌現(xiàn)，為改善MASH患者預(yù)后提供了前所未有的機(jī)遇。比如，在2026年1月，MASH新藥研發(fā)就迎來諸多新進(jìn)展。

監(jiān)管進(jìn)展方面，比如，1月6日，Altimmune宣布FDA已授予其候選藥物pemvidutide突破性療法認(rèn)定，用于治療MASH患者。Pemvidutide為一款新型在研肽類藥物，具備均衡的1：1胰高血糖素/GLP-1雙受體激動活性。本次突破性療法認(rèn)定的授予主要基于IMPACT臨床2b期試驗24周的數(shù)據(jù)：該產(chǎn)品在不加重肝纖維化的情況下，能夠?qū)崿F(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著的MASH緩解，并帶來早期且顯著的肝脂含量改善，以及非侵入性肝纖維化和肝臟炎癥指標(biāo)的改善。Altimmune公司計劃開展該產(chǎn)品的3期臨床試驗，將面向中至重度肝纖維化的MASH患者，評估多種劑量pemvidutide在52周治療周期內(nèi)的效果。

臨床進(jìn)展方面，比如，MetaVia公司宣布其在研多肽療法DA-1726的積極1期臨床試驗結(jié)果：接受DA-1726的患者早期體重顯著下降，腰圍顯著減少，血糖控制顯著改善，肝硬度顯著降低，安全性和耐受性均良好。該產(chǎn)品被設(shè)計為每周皮下注射一次，擬開發(fā)用于治療肥胖和MASH。DA-1726是一種新型胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）類似物，具有GLP-1R和GCGR雙激動劑的功能。

授權(quán)合作方面也迎來新進(jìn)展：1月10日，Madrigal Pharmaceuticals宣布已與輝瑞（Pfizer）就ervogastat達(dá)成一項全球獨家許可協(xié)議，從而進(jìn)一步拓寬其針對MASH的研發(fā)管線。Madrigal公司的甲狀腺激素受體β（THR-β）激動劑resmetirom已獲得FDA批準(zhǔn)治療MASH。根據(jù)本次協(xié)議條款，輝瑞授予Madrigal對ervogastat的全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，同時還包括兩項處于早期階段的MASH療法的相關(guān)權(quán)利。Ervogastat是一款肝臟靶向的口服二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶2（DGAT-2）抑制劑。DGAT-2抑制劑通過阻斷甘油三酯合成和儲存的最后一步發(fā)揮作用，從而降低肝臟甘油三酯水平，并減輕肝臟炎癥。

公開資料顯示，當(dāng)前全球范圍內(nèi)有超過100款在研管線已進(jìn)入MASH適應(yīng)癥臨床研究階段，包括小分子、多肽、核酸藥物、抗體等多種藥物類型，涵蓋多種創(chuàng)新作用機(jī)制，為MASH的未來治療帶來更多希望。

比如，有近30款GLP-1類新藥正在臨床階段探索治療MASH的潛力，靶點涵蓋了GLP-1R/GIPR、GLP-1R/AMYR、GLP-1R/FGF21等等，其他創(chuàng)新靶點還包括了THR-β、PPAR、FFAR、FGF21、SGLT2等等，這些新藥將有望在未來為MASH患者帶來豐富的新治療選擇。

一體化CRDMO平臺加速MASH創(chuàng)新療法落地

MASH藥物研發(fā)正呈現(xiàn)多靶點、多機(jī)制并進(jìn)的格局，有望為患者開辟新的治療途徑。然而，從基礎(chǔ)研究成果到臨床實際應(yīng)用的轉(zhuǎn)化過程中，仍面臨臨床前模型與人體病理差異、藥物長期安全性驗證、不同患者亞群療效不同等諸多挑戰(zhàn)。

在這一背景下，關(guān)鍵技術(shù)平臺成為推動藥物研發(fā)的“加速器”。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個階段的需求，通過一體化、端到端CRDMO模式，助力更多客戶的創(chuàng)新藥物加速從實驗室來到患者身邊。

舉例而言，MASH療法開發(fā)的核心挑戰(zhàn)之一在于致病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未被完全闡明。已知肝臟脂肪沉積最終可引發(fā)炎癥反應(yīng)與纖維化，且MASH發(fā)病機(jī)制與代謝異常密切相關(guān)，不同患者的疾病進(jìn)程差異顯著，受環(huán)境和遺傳等多種因素的影響。這種高度復(fù)雜性和異質(zhì)性也為動物模型的構(gòu)建帶來了巨大挑戰(zhàn)。因此，如何選擇合適的動物模型已成為MASH新藥臨床前研究的關(guān)鍵問題之一。

為了加速MASH藥物的開發(fā)，藥明康德旗下生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺（WuXi Biology）已建立多款MASH疾病相關(guān)模型，并配套開發(fā)了組織學(xué)、生物標(biāo)志物和臨床終點的評估技術(shù)。

臨床前動物模型能否準(zhǔn)確預(yù)測候選藥物在肝組織學(xué)和整體代謝上的改善效果，成為評價模型有效性的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)。在一項研究中，WuXi Biology的科學(xué)家選取了多種MASH小鼠模型，并結(jié)合多款已進(jìn)入臨床階段、在公開試驗中展現(xiàn)療效的在研藥物，系統(tǒng)評估各模型對候選藥物臨床表現(xiàn)的預(yù)測能力。結(jié)果顯示，WuXi Biology肝病平臺的多種模型能夠有效重現(xiàn)不同候選藥物在臨床試驗中的療效表現(xiàn)。

然而，這些模型均存在不同的局限性。目前還沒有單一動物模型可完整模擬MASH疾病的復(fù)雜性，但通過對模型的深入表征，可以更精準(zhǔn)地根據(jù)藥物作用機(jī)制進(jìn)行匹配。因此，根據(jù)不同的藥物類型、作用機(jī)制及評估周期，WuXi Biology將對模型的選擇提供個體化的建議，以達(dá)成最佳的藥物評估效果。

為應(yīng)對MASH疾病復(fù)雜性的挑戰(zhàn)，WuXi Biology已構(gòu)建并表征多種具有不同特征的MASH動物模型，同時通過調(diào)整飼料成分和飼養(yǎng)環(huán)境開發(fā)新的MASH模型，支持研究人員深入理解候選藥物的作用機(jī)制，并更準(zhǔn)確評估其臨床潛力。

除了MASH模型，WuXi Biology還建立了覆蓋多種肝病類型的小鼠和大鼠疾病模型體系，包括酒精性肝炎（ASH）、代謝和酒精相關(guān)脂肪變性肝?。∕etALD）、肝纖維化、肝硬化、急性/慢性肝損傷、肝功能衰竭、肝癌以及多種膽道疾病。該平臺致力于提供高質(zhì)量的體內(nèi)藥理研究服務(wù)，加速肝病新療法的開發(fā)。目前，團(tuán)隊已成功為全球合作伙伴開展了涵蓋不同分子類型和治療靶點的藥物測試，其中部分項目已進(jìn)入臨床階段或獲得FDA批準(zhǔn)。

展望未來，藥明康德將繼續(xù)秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，依托全球研發(fā)基地與生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，以一體化、端到端的CRDMO模式，助力包括MASH治療藥物在內(nèi)的各類疾病治療創(chuàng)新藥物的開發(fā)，幫助合作伙伴將科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為惠及全球患者的變革性藥物。

參考資料：

[1] 同行致遠(yuǎn) | 里程碑：首款MASH療法已獲批，新藥開發(fā)還有哪些挑戰(zhàn)？| Bilingual.From https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650116018&idx=1&sn=4235ed0800475e2cec0a7838fdb4cbde&chksm=8333ddbbbca494af80f2b0221bf4ee72c0cff51eef139c94e4e42142bd3257aee1a76bbf22a2

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請前往正規(guī)醫(yī)院就診。

版權(quán)說明：歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，謝絕媒體或機(jī)構(gòu)未經(jīng)授權(quán)以任何形式轉(zhuǎn)載至其他平臺。轉(zhuǎn)載授權(quán)請在「醫(yī)藥觀瀾」微信公眾號回復(fù)“轉(zhuǎn)載”，獲取轉(zhuǎn)載須知。