撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

三陰性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和 HER2 的表達(dá)而得名，是乳腺癌中最具侵襲性、最難治療的亞型。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在 TNBC 治療中展現(xiàn)出潛力，但僅部分患者受益。一個(gè)關(guān)鍵原因是腫瘤微環(huán)境（TME）的紊亂：免疫細(xì)胞被排除在腫瘤之外，無法有效攻擊癌細(xì)胞。

以往研究多聚焦于癌細(xì)胞本身或免疫細(xì)胞，但近年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)系統(tǒng)也參與腫瘤調(diào)控。例如，神經(jīng)侵犯（Perineural Invasion，PNI）——癌細(xì)胞包圍、沿著或侵入神經(jīng)纖維生長的想現(xiàn)象——與乳腺癌預(yù)后不良相關(guān)。然而，神經(jīng)如何具體影響 TNBC 微環(huán)境，仍是一個(gè)謎。

2026 年 2 月 5 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院江一舟教授、邵志敏教授及倪金飛，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院倪金飛青年研究員等，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Sensory neurons drive immune exclusion by stimulating a dense extracellular matrix in the breast cancer tumor microenvironment 的研究論文。

該研究表明，感覺神經(jīng)元（Sensory Neuron）是三陰性乳腺癌（TNBC）生態(tài)系統(tǒng)中主要的神經(jīng)元類型，其通過刺激致密的細(xì)胞外基質(zhì)，驅(qū)動(dòng)了免疫排斥型腫瘤微環(huán)境的形成。從機(jī)制上來說，腫瘤微環(huán)境中高濃度的神經(jīng)生長因子（NGF）會(huì)觸發(fā)感覺神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽CGRP，激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）大量分泌膠原蛋白，形成致密的細(xì)胞外基質(zhì)，從而將免疫細(xì)胞隔絕在外。該研究進(jìn)一步證實(shí)，使用已獲批上市的用于治療偏頭痛的 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮（Rimegepant）以靶向感覺神經(jīng)元，能夠重塑 TNBC 腫瘤微環(huán)境，并與抗 PD-1 療產(chǎn)生協(xié)同作用。

總的來說，該研究揭示三陰性乳腺癌（TNBC）中感覺神經(jīng)元與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）之間存在著阻礙抗腫瘤免疫的關(guān)聯(lián)，而 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮（Rimegepant）可作為免疫增敏劑，在增強(qiáng)腫瘤免疫方面具有臨床轉(zhuǎn)化潛力。

感覺神經(jīng)元：TNBC 微環(huán)境中的“主導(dǎo)者”

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)首次系統(tǒng)揭示了感覺神經(jīng)元在三陰性乳腺癌（TNBC）中的作用。通過分析臨床隊(duì)列數(shù)據(jù)（例如 FUSCC-TNBC 隊(duì)列，n=465）和多種小鼠模型，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在 TNBC 組織中，感覺神經(jīng)元約占神經(jīng)突面積的 70%，遠(yuǎn)高于交感神經(jīng)元和副交感神經(jīng)元。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，PNI 陽性患者往往伴有更高級(jí)別的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、更高的骨轉(zhuǎn)移率，以及腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞（例如 T 細(xì)胞）浸潤減少、膠原沉積增加。這提示了感覺神經(jīng)元可能通過重塑腫瘤微環(huán)境促進(jìn) TNBC 的進(jìn)展。

機(jī)制揭秘：從腫瘤到神經(jīng)，再到膠原“圍墻”

那么，感覺神經(jīng)元如何“作惡”？研究團(tuán)隊(duì)通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和分子實(shí)驗(yàn)，勾勒出一條清晰的信號(hào)通路——

1、腫瘤分泌 NGF 吸引神經(jīng)元：腫瘤細(xì)胞高表達(dá)神經(jīng)生長因子（NGF），像“誘餌”一樣吸引感覺神經(jīng)元向腫瘤區(qū)域生長。

2、神經(jīng)元釋放 CGRP 激活 CAF：被激活的感覺神經(jīng)元釋放神經(jīng)肽 CGRP。CGRP 與癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）上的受體 RAMP1 結(jié)合，像“鑰匙開鎖”一樣觸發(fā)下游信號(hào)。

3、CAF 筑起膠原屏障：CGRP-RAMP1 信號(hào)軸通過 cAMP/PKA/CREB1 通路，促進(jìn) CAF 向肌成纖維細(xì)胞 CAF（myCAF）轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膠原（尤其是 I 型膠原）大量沉積。這種致密的細(xì)胞外基質(zhì)就像一道“圍墻”，在物理層面阻擋了免疫細(xì)胞浸潤。

治療新策略：靶向神經(jīng)信號(hào)，突破免疫排斥

基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)探索了靶向 CGRP-RAMP1 信號(hào)軸的治療潛力。他們使用了一種已獲 FDA 批準(zhǔn)的用于偏頭痛的藥物——瑞美吉泮（Rimegepant，CGRP 的小分子拮抗劑）。在 TNBC 小鼠模型中，瑞美吉泮單獨(dú)治療或與抗 PD-1 聯(lián)合治療，均能顯著抑制腫瘤生長、減少膠原沉積，并增加 CD8+ T 細(xì)胞等免疫細(xì)胞的浸潤。

更令人鼓舞的是，臨床數(shù)據(jù)分析顯示，CGRP 高表達(dá)的 TNBC 患者預(yù)后更差，且對(duì)免疫治療響應(yīng)不佳。這提示了 CGRP 可作為生物標(biāo)志物，用于篩選可能受益于聯(lián)合治療的患者。

結(jié)論與展望：從實(shí)驗(yàn)室到臨床的轉(zhuǎn)化

總的來說，這項(xiàng)研究表明，在三陰性乳腺癌（TNBC）中，神經(jīng)不是無辜的“旁觀者”，而是腫瘤的“幫兇”——腫瘤微環(huán)境中高濃度的神經(jīng)生長因子（NGF）觸發(fā)感覺神經(jīng)元分泌神經(jīng)肽CGRP，激活癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）大量分泌膠原蛋白，形成致密的細(xì)胞外基質(zhì)，像一道“圍墻”將免疫細(xì)胞隔絕在外，幫助腫瘤免疫逃逸。

上述發(fā)現(xiàn)不僅揭示了三陰性乳腺癌進(jìn)展的新機(jī)制，也為治療提供了新方向——使用 CGRP 拮抗劑瑞美吉泮單獨(dú)治療或與抗 PD-1 聯(lián)合治療，均能顯著抑制三陰性乳腺癌?？紤]到瑞美吉泮是已獲得 FDA 批準(zhǔn)上市的藥物，其安全性已得到驗(yàn)證，未來或可快速推進(jìn)至臨床試驗(yàn)，與現(xiàn)有免疫療法結(jié)合，改善 TNBC 患者的治療結(jié)局。

此外，這項(xiàng)研究也為癌癥神經(jīng)生物學(xué)開辟了新方向，讓我們看到，攻克癌癥可能需要“多管齊下”——既靶向癌細(xì)胞，也調(diào)控其周圍的“生態(tài)系統(tǒng)”。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.001