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前 言

手術(shù)能切除腫瘤本體，卻不能保證體內(nèi)不再殘留微小病灶。許多患者在術(shù)后數(shù)年依然面臨復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而這一風(fēng)險(xiǎn)與一個(gè)常被忽視的變量密切相關(guān)——NK細(xì)胞。

它們負(fù)責(zé)“巡邏”體內(nèi)是否出現(xiàn)異常細(xì)胞，卻在手術(shù)后的關(guān)鍵窗口期普遍出現(xiàn)功能低谷。

近年來，一些患者開始在術(shù)后定期輸注 NK 細(xì)胞，目的并非單純“增強(qiáng)免疫”，而是針對術(shù)后最易出現(xiàn)的免疫缺口做精準(zhǔn)補(bǔ)強(qiáng)。為什么偏偏是 NK？因?yàn)樗求w內(nèi)唯一能“不經(jīng)訓(xùn)練就殺死腫瘤細(xì)胞”的免疫力量

01 術(shù)后復(fù)發(fā)與 NK 細(xì)胞的關(guān)系

癌癥復(fù)發(fā)，往往并非來自“新的突變”，而是原發(fā)腫瘤微小殘留病灶在術(shù)后逐漸恢復(fù)生長。手術(shù)和治療能大幅減少腫瘤負(fù)荷，卻不總能清零。而人體自身的“清零機(jī)制”——免疫監(jiān)視，尤其依賴NK細(xì)胞。

▲NK細(xì)胞對癌癥和病毒感染的免疫監(jiān)視示意圖。

NK 細(xì)胞不依賴抗體或抗原呈遞，可以直接識(shí)別并殺死表達(dá)異常的腫瘤細(xì)胞，其殺傷方式包括：

• 分泌穿孔素與顆粒酶，令癌細(xì)胞凋亡。

• 分泌 IFN-γ 等細(xì)胞因子，激活其他免疫細(xì)胞。

• 識(shí)別 MHC-I 下調(diào)的“異常細(xì)胞”，正是多數(shù)腫瘤逃避免疫的標(biāo)志。

研究顯示，腫瘤內(nèi)部NK浸潤程度越高，患者的復(fù)發(fā)率越低，預(yù)后越好。而NK 活性的高低，還能預(yù)測患者對免疫治療、化療的反應(yīng)程度。

術(shù)后，人體處于極易復(fù)發(fā)的“空窗期”，這段時(shí)間NK的活性決定了病情是否真正清零。

02 術(shù)后NK功能為何普遍下滑？

術(shù)后身體正在恢復(fù)，但免疫系統(tǒng)卻可能正在“走神”。術(shù)后NK活性下降，是由多種生理與環(huán)境因素疊加造成的

? 手術(shù)應(yīng)激

麻醉、組織損傷、疼痛等應(yīng)激事件會(huì)引發(fā)皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素等應(yīng)激激素分泌，從而顯著抑制 NK 的穿孔素和顆粒酶表達(dá)，導(dǎo)致其殺傷能力降低。

? 睡眠與情緒干擾

一夜睡眠剝奪就足以顯著降低 NK 活性（Irwin 等研究）。術(shù)后失眠、焦慮、疼痛，常常是連鎖反應(yīng)。

? 肥胖或代謝紊亂

肥胖人群雖然 NK 總數(shù)可能不變，但表面激活分子虛高、內(nèi)部殺傷粒減少，反而更難殺死癌細(xì)胞。這被稱為“功能性假激活”。

? 年齡因素

隨著年齡增長，NK 細(xì)胞數(shù)量可能增加，但功能顯著減弱——尤其是穿孔素表達(dá)量下降。

這一系列因素交疊，導(dǎo)致術(shù)后數(shù)周至數(shù)月，成為NK功能的“低谷期”，恰好也是MRD最活躍、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期。

03 定期輸注 NK 細(xì)胞，是“填補(bǔ)免疫缺口”的主動(dòng)選擇

在多數(shù)臨床情境中，術(shù)后并沒有主動(dòng)增強(qiáng)免疫的標(biāo)準(zhǔn)方案，但一部分患者和醫(yī)生開始嘗試“主動(dòng)免疫支持”策略，其中以NK輸注最為引人關(guān)注。

其背后的邏輯很清晰：

1. 輸注的 NK，是“體外增強(qiáng)版”

體外擴(kuò)增的 NK具有以下特點(diǎn)：顆粒酶、穿孔素表達(dá)上調(diào)，更高活性受體密度，對腫瘤細(xì)胞識(shí)別能力增強(qiáng)，它彌補(bǔ)了術(shù)后患者NK功能下滑所造成的“免疫空檔”。

▲生活方式和衰老對NK細(xì)胞影響的簡要示意圖。

2. 定期給藥，可覆蓋高風(fēng)險(xiǎn)窗口

不少復(fù)發(fā)發(fā)生在術(shù) 6–18個(gè)月內(nèi)，此階段NK活性處于波動(dòng)期，定期輸注可維持監(jiān)視力穩(wěn)定輸出。

臨床觀察也發(fā)現(xiàn)，接受NK支持治療的患者，NK活性提升、術(shù)后炎癥水平更快恢復(fù)，部分研究中甚至觀察到復(fù)發(fā)率下降的趨勢。

3. 安全性相對可控

相較T細(xì)胞或CAR-T，NK 輸注幾乎不引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，且不會(huì)攻擊自身組織，副反應(yīng)多為輕度發(fā)熱、疲勞，適合術(shù)后康復(fù)期的患者使用。

04 真正的“術(shù)后管理”，才剛剛開始

術(shù)后清掃腫瘤，并非一錘定音的戰(zhàn)斗。真正影響復(fù)發(fā)與長期生存的，是身體是否能在接下來的每一天，持續(xù)發(fā)現(xiàn)、持續(xù)清除那些“躲過第一波”的異常細(xì)胞。

NK 細(xì)胞就像是免疫系統(tǒng)的巡邏兵，術(shù)后是否還有兵力巡邏、是否有能力快速反應(yīng)，這決定了患者是否真正安全。

選擇定期輸注 NK，不是追風(fēng)口，而是一種基于科學(xué)機(jī)制與時(shí)間窗口的防守策略。正是這種策略，正在成為更多癌癥患者“術(shù)后生活計(jì)劃”的一部分。

注參考資料

Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors Authors: Enli Liu, M.D., David Marin, M.D., Pinaki Banerjee, Ph.D., Homer A. Macapinlac, M.D., Philip Thompson, M.B., B.S., Rafet Basar, M.D., Lucila Nassif Kerbauy, M.D., +19 , and Katayoun Rezvani, M.D., Ph.D.Author Info & Affiliations

DOI: 10.1056/NEJMoa1910607

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