早中期及局晚期非小細胞肺癌（ NSCLC ）根治性治療后的風險評估仍面臨多重復(fù)雜挑戰(zhàn)：治療方案多樣、患者分期跨度大、以及 ctDNA 微小殘留病灶（ ctDNA -MRD ）檢測技術(shù)路徑與平臺不一。這種高度的復(fù)雜性，使得建立一套具備高普適性、跨技術(shù)平臺的精準評估體系成為當下臨床的迫切需求。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院畢楠教授團隊的 CALIBRATE-LC-CRT-4 研究成果以PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer為題，在國際 期刊Military Medical Research發(fā)表。該研究整合了畢楠教授團隊放療期 NCC-1 隊列，同院高樹庚教授團隊圍術(shù)期 NCC-2 隊列，以及斯坦福、 TRACERx 等全球 6 大權(quán)威 ctDNA -MRD 隊列數(shù)據(jù)，結(jié)合多組學(xué)生信分析，成功構(gòu)建PRIME基因組學(xué)AI預(yù)后模型。該模型可精準預(yù)測NSCLC根治性治療后復(fù)發(fā)風險，訓(xùn)練集與驗證集AUC分別達0.85和0.82，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)指標，并能有效識別后續(xù)治療獲益人群。

研究首先對 415 例患者的基線 ctDNA 突變數(shù)據(jù)進行分析，發(fā)現(xiàn)攜帶 KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突變的患者疾病進展比例顯著偏高，分別為 53.8% 、 52.0% 和 46.9% ，位居前三 。鑒于 KEAP1 突變常與其他基因變異共存，研究進一步探索了突變協(xié)同效應(yīng)對預(yù)后的影響。結(jié)果顯示 KEAP1/STK11 共突變（ OR=2.23 ， p=0.005 ）和 KEAP1/CDKN2A 共突變（ OR=1.84 ， p=0.023 ）均與疾病進展風險顯著升高相關(guān) 。

統(tǒng)計學(xué)分析表明， KEAP1 、 STK11 和 CDKN2A 突變患者的疾病進展率顯著高于其他突變患者（ Bonferroni 校正后 p=0.045 ）。基于 TCGA 數(shù)據(jù)庫中腫瘤組織的 WES/WGS 測序數(shù)據(jù)，研究進一步證實上述突變與患者總生存期縮短顯著相關(guān) 。此外，轉(zhuǎn)錄組分析揭示上述突變腫瘤的免疫微環(huán)境呈現(xiàn)明顯抑制特征，如 B 細胞介導(dǎo)的體液免疫和肥大細胞活性通路被顯著抑制，從多組學(xué)層面闡明了其驅(qū)動不良預(yù)后的生物學(xué)機制。

訓(xùn)練集單因素邏輯回歸分析顯示，臨床分期、基線 ctDNA 陰陽性狀態(tài)、治療方式以及 MRD 狀態(tài)均與 NSCLC 進展風險顯著相關(guān) ?；诖耍?PRIME 模型深度整合臨床分期、治療方案、治療前 ctDNA 陰陽性結(jié)果、治療后 MRD 狀態(tài)，以及血液來源的 KEAP1 、 STK11 、 CDKN2A 基因突變特征共 7 項關(guān)鍵預(yù)測因子，并采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（ NN ）算法進行模型訓(xùn)練。結(jié)果顯示， PRIME 模型在訓(xùn)練集中的 AUC 高達 0.85 ，預(yù)測性能顯著優(yōu)于單一生物標志物或傳統(tǒng)回歸模型 。

SHAP 解釋性分析進一步揭示了模型的決策依據(jù)：治療后 MRD 狀態(tài)是貢獻度最高的預(yù)測因子（ +0.306 ），其次是治療方式和基線 ctDNA 檢出狀態(tài) 。這一結(jié)果不僅保證了模型預(yù)測的高準確性，更賦予了其清晰的生物學(xué)解釋。驗證集風險分層結(jié)果顯示， PRIME 模型識別出的高風險患者中位無進展生存期顯著短于低風險患者（ p<0.001 ），有力驗證了其高精度預(yù)警能力。

在獨立驗證集中， PRIME 模型表現(xiàn)出極強的穩(wěn)健性（ AUC=0.82 ）。值得關(guān)注的是，該模型打破了檢測技術(shù)的壁壘：無論使用個性化 Panel （定制化追蹤）還是固定化 Panel （標準化檢測）， PRIME 均能實現(xiàn)一致的風險識別與生存預(yù)后分層 。亞組分析進一步證實，模型在不同測序平臺、檢測技術(shù)及患者隊列中均保持高度穩(wěn)定的預(yù)測性能。

PRIME 模型在不同臨床場景中均體現(xiàn)出精準的指導(dǎo)價值：無論是 I 期、 II 期還是 III 期疾病，模型識別的高風險群體預(yù)后均顯著更差（ p<0.001 ）。同時，模型在手術(shù)、單純放化療及鞏固免疫治療等不同方案中表現(xiàn)出一致的風險預(yù)測能力 。最終， NCC-2 隊列數(shù)據(jù)印證了模型的臨床實戰(zhàn)價值： PRIME 識別的高風險患者能顯著從后續(xù)治療中獲益（ p<0.001 ）；而低風險患者即使不接受后續(xù)治療，預(yù)后依然良好（ p=0.928 ）。

本研究深度整合全球 6 大權(quán)威 MRD 隊列數(shù)據(jù)，創(chuàng)新開發(fā)并驗證了 PRIME 基因組學(xué) AI 模型。該模型顯著提高了 NSCLC 根治性治療后復(fù)發(fā)風險的預(yù)測精度，并闡明核心突變通過驅(qū)動體液免疫抑制影響預(yù)后的生物學(xué)機制。目前，基于該成果的前瞻性多中心臨床試驗已啟動，標志著 PRIME 模型從科研探索向臨床轉(zhuǎn)化的重要一步，未來有望為 NSCLC 患者提供個體化精準診療新方案。

世和基因為 NCC-1 隊列提供了瑞遞康 ? NGS 檢測和全流程生物信息學(xué)分析支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1186/s40779-025-00679-z

制版人：十一

參考文獻

1. Yu, Wang,Yong -Bo, Xiang,Xiao -Wei, Chen et al. PRIME: an interpretable artificial intelligence model based on liquid biopsy improves prediction of progression risk in non-small cell lung cancer.[J] .Mil Med Res, 2026, 12: 94.

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