固有免疫反應是宿主抵御病原體入侵的第一道防線，依賴于宿主模式識別受體對病原體相關分子模式的識別。病毒的結構相對簡單，病毒基因組或病毒復制過程中所包含的一系列 DNA 是病毒的關鍵病原相關分子模式，可被 DNA 識別受體所識別。目前 的研究表明 ， cGAS 是最為普遍的 DNA 識別受體【1，2】。 cGAS 的乙?；揎棇ζ涔δ艿恼{控非常重要， 但是 具有雙向性，具體效應取決于被修飾的賴氨酸位點 ，比如 cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位點的乙酰化會抑制 cGAS 活性【3】， 而其 N 端結構域的多個賴氨酸殘點 的 乙?；?， 則能 促進 cGAS 的 DNA 結合能力【4】。 那么， 去乙?；?Sirtuin 家族成員是否 能夠 靶向 cGAS 的乙?；揎?來調控 固有 免疫信號通路 呢 ？

近日， 河南醫(yī)藥大學 （ 原 新鄉(xiāng)醫(yī)學院 ） 醫(yī)學技術學院的王潔教授和梁銀明教授團隊合作 在 EMBO Reports 上 發(fā)表題為

SIRT4 regulates antiviral and autoimmune responses by promoting cGAS-mediated signaling pathways

研究 團隊 發(fā)現(xiàn)使用 Sirtuin 抑制劑 NAM 處理可增加 cGAS 的乙?；?，同時 ，免疫共沉淀實驗表明 SIRT4 與 cGAS 存在相互作用。 盡管 cGAS 識別來自線粒體釋放的 DNA ，但 一般認為 其主要定位于細胞質和細胞核 ，而 SIRT4 是一種眾所周知的線粒體蛋白， 因此研究 團隊 進一步確認了 SIRT4 與 cGAS 在線粒體中存在共定位。 在細胞 和動物 水平上， 研究 團隊均 證明了 S IRT4 在 HSV-1 或胞質 dsDNA 誘導的信號通路中起正向調控作用。 那么， cGAS 是否是 SIRT4 在先天免疫反應中的直接靶點 呢 ？ 接下來的研究表明 ， SIRT4 能 促進 cGAMP 的產生，但不影響 cGAMP 誘導的抗病毒先天免疫反應 ； 在 cGAS 缺陷的 HeLa 細胞中，過表達或敲低 SIRT4 不再調控 HSV-1 誘導的先天免疫信號。 這些 研究結果證明 SIRT4 通過靶向 cGAS 來調控 固有 免疫信號。

在 機制 研究中， 研究 團隊 觀察到 SIRT4 能夠降低 cGAS 的乙酰化水平。 SIRT4 的酶活性失活突變體 H161Y 既不能影響 cGAS 的乙酰化，也不能在 S IRT4 基因 缺陷的 MEFs 中挽救 HSV-1 或 HSV60 誘導的 固有 免疫反應，證實 SIRT4 的酶活性對其調控 cGAS 乙?；肮δ苁潜匦璧?。 Dai 等人發(fā)現(xiàn)， cGAS 在 Lys384 、 Lys394 或 Lys414 位點的乙?；兄诰S持其失活狀態(tài)【3】。 因此， 研究 團隊 構建了在這三個賴氨酸位點發(fā)生突變的 cGAS 的 3KR 突變體，并觀察到 SIRT4 不能降低該突變體的乙?；交蛟鰪娖浼せ?固有免疫 信號的能力，進一步表明 SIRT4 對 cGAS 的 調控 與其乙?；癄顟B(tài)相關。

值得注意的是， cGAS 也可被內源性 DNA 激活，在自身免疫、無菌性炎癥反應和細胞衰老中起重要作 用【1】。 在本研究中， 研究者 重點探究了 SIRT4 抑制劑對自身免疫反應的潛在治療作用。 研究 發(fā)現(xiàn)， SIRT4 抑制劑能顯著減輕 TREX1 缺陷細胞以及 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 患者 PBMCs 中的自身免疫反應，這表明 SIRT4 抑制劑可能成為治療自身免疫相關疾病的新策略。

綜上所述， 本研究 發(fā)現(xiàn) SIRT4 對 cGAS 的直接調控作用，證實線粒體定位的 SIRT4 能與 cGAS 相互作用并催化其去乙?；?；闡明 SIRT4 調控 cGAS 活性的分子機制， SIRT4 通過去乙酰化 cGAS 的 Lys384/394/414 位點，促進 cGAS 的激活 及 cGAMP 合成；揭示 SIRT4 在抗病毒免疫中的生理功能， SIRT4 缺失導致 DNA 病毒誘導的 I 型干擾素應答缺陷，顯著增加宿主對 HSV-1 的易感性；提出 SIRT4 可能 作為自身免疫病的治療靶點， SIRT4 抑制劑能有效抑制 cGAS-STING 通路的異常激活，緩解自身免疫反應。

河南醫(yī)藥大學 醫(yī)學技術學院 的 楊波教授、碩士生張艷杰和 碩士生 王賽語為論文的共同第一作者，王潔教授和梁銀明教授為論文共同通訊作者。感謝河南省免疫與靶向藥物重點實驗室和新鄉(xiāng)市炎癥與免疫重點實驗室各位老師的幫助。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00708-5

制版人：十一

參考文獻

1 Flavell RA, Sefik E (2024) Sensing DNA as danger: The discovery of cGAS.Immunity57: 2251-2254

2 Sun L, Wu J, Du F, Chen X, Chen ZJ (2013) Cyclic GMP-AMP synthase is a cytosolic DNA sensor that activates the type I interferon pathway.Science339: 786-791

3 Dai J, Huang YJ, He X, Zhao M, Wang X, Liu ZS, Xue W, Cai H, Zhan XY, Huang SY et al (2019) Acetylation Blocks cGAS Activity and Inhibits Self-DNA-Induced Autoimmunity.Cell176: 1447-1460 e1414

4 Song ZM, Lin H, Yi XM, Guo W, Hu MM, Shu HB (2020) KAT5 acetylates cGAS to promote innate immune response to DNA virus.Proc NatlAcadSci U S A117: 21568-21575

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