你是否想過，我們的DNA序列中藏著一些神秘的“復讀機”？它們由短短1-6個堿基不斷重復而成，卻可能在生命過程中悄然 “拉長”，甚至引發(fā)嚴重疾病。從亨廷頓舞蹈癥、強直性肌營養(yǎng)不良，到部分類型的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），超過60種遺傳性疾病已被證實與這類“DNA重復序列擴增”有關(guān)。

日前發(fā)表在

Nature

這項由加州大學洛杉磯分校、布羅德研究所等機構(gòu)聯(lián)合完成的研究，堪稱一場規(guī)模宏大的基因組 “偵探劇”。研究人員整合了英國生物銀行（UK Biobank）與“我們所有人”（All of Us）研究計劃的共90余萬參與者的全基因組測序數(shù)據(jù)，開發(fā)出一套創(chuàng)新的計算方法，成功從標準測序數(shù)據(jù)中精準檢測和測量 DNA重復序列的長度與不穩(wěn)定性。

他們在全基因組范圍內(nèi)系統(tǒng)掃描了超過35萬個多態(tài)性重復位點，重點追蹤了這些序列在血細胞中隨年齡增長的長度變化，并深入挖掘了影響擴增速率的遺傳因素，最終勾勒出DNA重復序列動態(tài)變化的全景圖。

研究帶來了多項顛覆認知的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。首先，年齡驅(qū)動的“序列拉長”并非罕見現(xiàn)象，而是普遍存在于大多數(shù)人體內(nèi)——血細胞中常見的DNA重復序列會隨年齡增長持續(xù)擴增，說明“會變長的DNA片段”是人類基因組的常態(tài)特征。

其次，個體的擴增速度并非隨機，而是由遺傳因素強力調(diào)控：通過全基因組關(guān)聯(lián)分析，團隊鑒定出29個遺傳位點，其攜帶的變異可顯著影響一個或多個 DNA 重復序列在血液中的體細胞擴增速率。根據(jù)這些位點構(gòu)建的多基因評分顯示，擴增速率最高的5%人群與最低的5%人群之間，速率差異可達四倍之多。

更有趣的是，某些DNA修復基因的修飾等位基因展現(xiàn)出“雙面角色”——它們對不同重復序列的影響截然相反，在穩(wěn)定某一序列的同時，可能讓另一序列更不穩(wěn)定。

例如，MSH3基因的常見單倍型在減緩TCF4基因重復序列擴增的同時，反而會加速亨廷頓病相關(guān)的HTT基因重復序列擴增。這提示DNA修復機制在不同細胞類型與遺傳背景下具有高度特異性，也解釋了為何同一修復通路的變異在不同疾病中可能產(chǎn)生截然不同的效果。

研究還帶來了意外的疾病關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)：谷氨酰胺酶（GLS）基因5′非翻譯區(qū)的CAG重復序列擴增（人群攜帶頻率約0.03%），與晚期慢性腎病風險升高14 倍、肝臟疾病風險升高3倍顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)意味著一種全新的重復擴增疾病可能已被識別，且其致病機制與已知的隱性谷氨酰胺酶缺乏癥不同，更可能與 RNA 毒性相關(guān)，而非基因功能缺失。

常見的CAG重復序列等位基因在生殖細胞與體細胞中的不穩(wěn)定性

這項研究的意義遠不止于學術(shù)突破。從應(yīng)用價值來看，血液中DNA重復序列的動態(tài)變化，未來或可作為評估亨廷頓病等疾病進展及治療反應(yīng)的無創(chuàng)生物標志物，為疾病監(jiān)測提供新思路。

GLS重復擴增與肝腎疾病的關(guān)聯(lián)，提示人群中可能還隱藏著更多尚未被認識的 “重復擴增疾病”，等待通過大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)挖掘被發(fā)現(xiàn)；而鑒定出的29個修飾基因，為開發(fā)減緩重復擴增的藥物提供了明確的分子靶標，有望通過靶向DNA修復通路，延緩甚至阻斷相關(guān)疾病的進程。

盡管研究取得了重大進展，但其轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。例如，為何同一DNA 修復基因?qū)Σ煌貜托蛄袝a(chǎn)生相反效應(yīng)？不同組織中重復序列的擴增規(guī)律是否一致？這些問題需要更深入的機制研究來解答，以揭示不同細胞類型中DNA修復通路的異質(zhì)性。

此外，研究團隊開發(fā)的計算工具可進一步應(yīng)用于其他大型隊列，有望挖掘出更多不穩(wěn)定的重復序列及其與疾病的關(guān)聯(lián)。

這項研究深刻揭示，我們的基因組并非靜態(tài)的 “生命藍圖”，而是一部隨年齡不斷“增補修訂”的動態(tài)日記。其中那些反復書寫的“重復段落”，既可能成為疾病的導火索，也承載著個體衰老與健康的密碼。

隨著精準醫(yī)學時代的到來，理解這些“不穩(wěn)定音符”如何被書寫、如何被調(diào)控，不僅有助于預(yù)防和治療一系列遺傳性疾病，更可能為我們揭示衰老本身的生物學基礎(chǔ)?；蛟S在不久的將來，通過調(diào)控這些“DNA復讀機”的播放速度，我們能真正實現(xiàn)“老得慢一點，病得晚一些”的健康愿景。

參考資料：

[1]Hujoel, M.L.A., Handsaker, R.E., Tang, D. et al. Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09886-z

來源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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